专家点评：AAV基因疗法安全性
基因治疗专家Alvin博士的专业点评: 虽然基因输送是一个相对较新的研究领域，但AAV已在过去20年中已被用于包括囊性纤维化、类风湿性关节炎、Leber遗传性视神经病变、由常染色体隐性基因RPE65突变导致的遗传性视网膜退化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症以及血友病的临床试验，共计超过2000个受试者，没有产生相关的不良反应。与慢病毒(Lentivirus)相比 ，重组腺相关病毒(rAAV)是非整合载体，实际上，Spark Therapeutics(我前任公司) LUXTURNA使用的是人胚胎肾293 细胞生产后的rAAV血清型2(rAAV2)，而uniQure 使用杆状病毒系统产生的rAAV血清型5(rAAV5)，但应该很少整合。尽管用两种不同的生产系统和两种不同的AAV血清型，由于静脉输注了AAV5病毒的浓度为3e13/kg粒子数量(总体积也比玻璃体内注射高4000倍)，这种罕见事件可能会变得不一定是少见。
我们仍然不知道该uniQure患者：
1. 感染了乙型和丙型肝炎多久
2. 肿瘤的测序
我已经告诉uniQure要澄清患者"HCV暴露已有25年的历史"。如uniQure所说，假如患者的HCV暴露已有25年的历史，它将是丙型肝炎感染发生在1995年左右。但是，丙型肝炎病毒灭活始于1985。因此，该患者可能至少接触了HCV 35年而不是25年了。 丙型肝炎是肝细胞癌症的已知因素。本文章也提到” 该患者25年前感染了乙型和丙型肝炎。这些病毒的慢性感染与80％的肝细胞癌病例有关，并且该患者患有肝细胞癌”。当我在Spark Therapeutics进行血友病A和血友病B临床试验时，我对乙肝和丙肝的受试者提出了严格的要求。我们也不知道uniQure是如何将这年龄较大并之前患有肝病的患者纳入临床试验的。
该uniQure患者本周正在接受手术。该肿瘤将被送去进行全基因组测序和分析。测序后，我们可以发现原癌基因，抑癌药等中是否存在AAV整合事件。费城儿童医院的Denise最近已在Nature Biotechnology 也发表了在犬血友病中已发现AAV肝整合 - [发现AAV病毒携带的治疗性基因片段有些被整合到了狗的染色体上控制生长的基因附近，有诱发癌症的可能性]。但是，可能存在与肝细胞癌症无关的整合。如果在基因组中的一个非显而易见的“坏”斑点中存在整合，则可能需要对动物进行建模以了解原因。由于AAV的肝整合与肝细胞癌症有着黑暗的关系，因为有文章说AAV不会导致肝肿瘤，而有些文章说AAV可能导致肝肿瘤。更重要的是，有些文章在谈论野生型AAV(wtAAV)，因为wtAAV在蛋白磷酸酶1调节亚基12C的第一个外显子的Chr19q13.42（又名AAVS1）处具有整合热点，而rAAV是没有。
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