在人类基因组序列草案出版 20 周年之际，Science 用特刊纪念了这一伟大的科学工程。基因测序工具不断进步，测序成本以 “超摩尔速度” 直线下降，基因治疗也迎来巨大发展。
Francis Collins 是美国 NIH（the National Institutes of Health）的主任，曾掌管着美国国家人类基因组研究所。在国际人类基因组测序联盟在 Nature 发表人类基因组草案时，Collins 曾预测过基因组学从 2000 年到 2040 年四十年间将出现的里程碑。如今，基因治疗的预言已基本实现。
Francis S. Collins，MD, PhD美国国家人类基因组研究所现任主任、医学博士埃里克・格林（Eric Green）非常了解柯林斯，他说，当人类基因组计划开始时，“这个想法非常大胆，被许多人认为是不可能实现的。” 但最后，这些目标是以一个压缩的时间线实现了。这促使人们认识到，大胆的目标有助于促进创新和进步。近日，美国基因治疗媒体 GEN 就现实与柯林斯的预测之间的差距，以及需要清除现实中的哪些障碍才能实现最终目标与专家们聊了聊……全国遗传学健康专业教育联盟（NCHPEG）将促进遗传知识的普及据 Sarah Lawrence 学院人类遗传学研究主任、“The Beagle Has Landed” 播客主持人 Laura Hercher 介绍，柯林斯很有先见之明地提出，全国遗传学健康专业教育联盟（NCHPEG）将在倡导精准医学方面起重要作用。不幸的是，由于资金短缺 NCHPEG 在 2013 年被关闭了，但是出现了其他的培训医学生和执业医师的举措。他们成功了吗？Hercher 回答说：“事实上，我们离目标还差得很远。” 医生们不断反馈说，他们不习惯解读基因信息或将基因信息放在特定的背景下。虽然基因检测在越来越多的领域中已经成为常规，但基因检测的多变解释并不在标准的医学院课程中。最令人担忧的是，我们看到有证据表明，基因检测的结果正在被曲解，即使在一些基因检测已经成为实践标准的领域也是如此。例如，在肿瘤学领域，乳腺癌易感性测试已经进行了几十年，最近的一项研究表明，相当数量的被诊断为 BRCA1 或 BRCA2 临床意义不确定突变 (variants of uncertain significance, VUS) 的患者正在接受双侧乳房切除术，这表明他们的外科医生高估了 VUS 相关风险。Hercher 说，在今天的美国，只有不到 5000 名遗传顾问，其中四分之一是医学遗传学家。她断言，如果依靠基因专业人员来识别风险人群或解释检测结果，将基因组医学扩展到常规护理这一雄心勃勃的计划将遇到困难。Jesse Salk, MD, PhD, TwinStrand Biosciences 联合创始人兼 CEO柯林斯对遗传学在癌症治疗中所扮演的角色持乐观态度。我们咨询了 Jesse Salk，他是 TwinStrand Biosciences 的联合创始人兼 CEO。该公司最近引进了双链测序测序（Duplex Sequencing）技术，该技术可以提供高度精确的读数，并使检测低频变异成为可能 —— 甚至可以从 100000 个正常细胞中检测出一个癌细胞的一个变异。Salk 介绍说，柯林斯的预测 “实际上比他当时可能意识到的更准确”。他指出，在过去五年里，发现了多种不同类型的 “指纹”。“这些指纹反应了导致肿瘤形成的多种过程，在预测癌细胞行为和治疗效果方面起越来越重要的作用。”作为华盛顿大学附属退伍军人事务医院的一名执业肿瘤学家，Salk 怀疑最初的预测目的是识别每个肿瘤中特定的基因突变 (或转录模式中断)，并指导针对特定生长途径的抑制治疗。“我们在临床决策中经常使用许多这样的分子标记物来帮助选择靶向治疗。”其中一些例子包括结直肠癌中的 RAS 途径突变、肺癌中的 EGFR 途径突变以及乳腺癌和食管癌中的 HER2 扩增。“在乳腺癌中，” 他继续说，“我们通常通过表达模式来对局部肿瘤进行风险分级，从而为细胞的药物辅助治疗提供决策依据。”然而，“指纹” 的概念现在被延伸得更深。许多帮助某些肿瘤发生超突变和快速进化的机制在基因组中留下了显著的迹象，在 DNA 破坏剂或免疫疗法的合成中可以被加以利用。例如，他解释说，“如果发现一个高肿瘤突变负担的指纹，我会使用检查点抑制剂作为治疗手段。相反，BRCA 样的双链断裂修复缺陷指纹图谱则值得应用铂类药物或 PARP 抑制剂，并筛查种系遗传。更复杂类型的变异指纹目前尚在研究中。近年来，人们投入了大量的精力来研究导致恶性肿瘤的潜在致突变过程。基于这一认识，TwinStrand 目前正在研究没有罹患癌症的人群的这些特征，以确定他们是否接触过可能使他们面临癌症风险的环境诱变剂。尽管突变信息正被用来指导治疗方案，也可以用来识别风险，但柯林斯的设想还没有完全实现。根据 Salk 的说法，很可能只有少数基因指纹被发现，还有更多的基因指纹在表观基因组、转录组、蛋白质组和糖组中等待被发现。Salk 认为，即使识别了更多的指纹特征，肿瘤学仍然会受到可用治疗方法数量的限制：“现象学上的发现通常早于我们的干预能力，但新的治疗方法是建立在发现的基础上的。因此，继续对这两方面进行研究是必要的。”据圣朱德儿童研究医院药学部主任 Mary Relling 说，有几个项目，包括圣朱德的一个综合项目，在开处方之前，已经进行了药物基因组测试。很明显，柯林斯关于药物敏感性测试的预测已经被证实了，即使只是部分地证实。“这样的测试，”Relling 指出，“在美国和其他地方仍然相对罕见。”Relling 指出，预先地检测多个基因小组是有意义的，因为（a）检测相对便宜，而且检测多个基因的成本并不比检测单个基因高多少；（b）大多数患者至少有一种高危药物遗传类型；(c) 大多数病人在其一生中会被处方一种高危药物；(d) 在开处方时，检测结果已经在手是最好的，从而避免订购和等待检查的 "减速带"。阻碍检测的一些障碍包括临床医生不知道如何根据检测结果采取行动。像临床药物遗传学实施联盟 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) 等组织试图通过提供免费的、基于证据的指南来满足这一需求，帮助临床医生使用基因测试来处方。此外，药物遗传学检测有时并不能被医保很好地报销，这一问题已经通过地方对药物基因检测的报销部分地解决掉了。Molly He, PhD, Element Biosciences 联合创始人兼 CEO基因组测序技术的发展速度比包括柯林斯在内的大多数人想象的要快。柯林斯预测到 2030 年将实现 1000 美元检测全基因组。但 Illumina 声称他们在 2014 年达到了这个收费标准。今天，我们可以很容易地预计到 2030 年人类全基因组测序的费用将达到 10 美元。Element Biosciences 的联合创始人兼 CEO，Molly He 博士熟悉这种下降趋势的历史，她曾在 Pacific Biosciences 和 Illumina 工作过。“由于 Illumina 的成功，每个数据点的成本下降得如此之快。Illumina 高度并行的测序技术能够在同一次运行中提供数量级更多的数据。此外，材料科学、酶学和化学方面的创新使试剂的成本大大降低。” 去年，在佛罗里达州马可岛举行的基因组生物学和技术进展（AGBT）会议上，MGI 介绍了 Tx—— 一种新的 DNBseq 仪器，它具有新的抗体化学。该公司指出，这些进步可以提供第一批只需要 100 美元的基因组测序。在最近发布在 bioRxiv 上的一份预印本中，MGI 描述了另一个有竞争力的解决方案，是一个利用磁带技术和机器人工厂的 15 美元基因组检测方案。He 博士指出：“（这家）机器人工厂是一个有趣的工程转折点，通过提高产量来压低价格。” 她建议，另一种降低成本的方法是使用完全不同的技术，这将从根本上改变测序在组件层面的方式。完成这项艰巨的任务是可能的，但它需要对平台的基本元素 (从表面化学到检测系统) 进行颠覆性的改变。人类的衰老基因将被完全分类，延长人类寿命的临床试验将继续进行Leonard Guarente, PhD, MIT/Elysium Health 联合创始人和首席科学家抗衰老专家 Leonard Guarente 博士说：“我认为 Collins 博士在 2000 年的预测是安全且有望被实现的。”Guarente 博士是麻省理工学院 Paul F.Glenn 衰老研究生物学中心的主任，也是 Elysium Health 的联合创始人和首席科学家。Elysium 的网站写着，该公司专注于 “探索有潜力造福所有人的引人注目的科学进展。”Elysium 销售补充剂，其中一种是 B 族维生素复合物，包括 omega-3 脂肪酸和抗氧化剂。该公司声称，这种补充剂可以减缓与衰老相关的灰质萎缩。Guarente 博士补充说：“我们已经发现了一些基因，这些基因被证明对包括小鼠在内的多种模式动物的衰老和寿命有广泛的影响。在未来十年里，影响衰老更具体方面的基因名单将继续增加。”他继续说，他们还见证了评估人类衰老速度的有用生物标志物的出现，最显著的是基于 DNA 甲基化的生物时钟。Guarente 博士预计，在未来几年里，他将看到 “基于影响这些衰老基因的干预措施的人类数据，例如，NAD + 促进剂激活 sirtuins，结合衰老时钟和生理测量来确定人类的衰老是否可以被减缓甚至被逆转。”柯林斯对基因疗法做了两个预测。第一，到 2010 年，基因疗法将在少数情况下取得成功。这个预测实际上比他预期的要晚一点才实现。到目前为止，FDA 已经批准了两种基因疗法。2017 年，Luxturna 被批准用于治疗一种罕见的遗传性失明；2019 年，Zolgensma 获批用于治疗脊髓性肌萎缩症儿童。Sheila Mikhail, JD, 基因治疗公司 AskBio 的 CEO目前，有数百种疗法正在研发中，这预示着基因疗法将出现转机。没有人比 Sheila Mikhail 博士更清楚这一点了，她是基因治疗公司 AskBio 的 CEO, 该公司最近被拜耳以 20 亿美元收购了。Mikhail 博士提供了对柯林斯关于基因治疗的第二个预测的看法 —— 到 2040 年，基因疗法和基于基因的药物疗法将可用于大多数疾病。“一个没有遗传疾病的世界的愿景似乎触手可及，”Mikhail 博士说，她补充说，基因治疗方面的发现和合作研究正在改变医疗保健的面貌，病人的治疗前景发展得非常快。基于这些基础发现，特别是腺相关病毒 (AAV) 技术的推进，将重新定义遗传疾病的治疗，让我们更接近在有生之年消除它们的这一终极目标。根据柯林斯的时间表，我们还需要 20 年吗？Mikhail 博士回答说，“看看这个行业在过去 20 年里取得了多大的进步啊。” 她观察到，不久前基因治疗还被认为是科幻小说，几乎没有研究经费。而现在，基因治疗是生物技术最有前途和最引人注目的领域之一，这一领域获得了巨大的投资。衣壳重组和启动子设计的创新，加上规模化的制造工艺，意味着有新的工具为更多患有更广泛疾病的患者提供基因治疗。这是一个重要的机会，来帮助那些医疗需求还没有被现有治疗方案所满足的患者。Mikhail 博士指出，尚存的一个障碍是需要处理免疫系统对 AAV 载体的反应。这种反应会影响长期疗效和安全性，特别是高载体剂量被输送到肝脏的情况。在过去的 20 年里，寻找缺失或突变基因以纠正遗传疾病的科学已经有了很大的发展，使基因药物比几十年前更准确、更安全、更有效。Green 指出，在基因组学这样一个快速发展的领域，开发新的战略愿景对于评估当前的科学能力和激发人们对新机遇的热情是非常重要。回顾以前的目标和预测是有帮助的，“作为对最近成就的一个提醒，作为确定未来最引人注目的研究路径的一个工具。”Green 认为，这些预测也提醒基因组学界、更广泛的研究界和整个社会，还有许多基因组研究挑战有待克服。现在我们已经到了柯林斯预测期间的中间点，总体来看他的预测是相当准确的。尽管涉及很多话题，但对于基因组编辑这一研究工具的影响，他们却保持沉默。这一遗漏具有讽刺意味，因为柯林斯最近的工作包括一项重要的研究进展：利用碱基编辑成功地在一种小鼠模型中治疗了早衰症。随着基因组学领域的飞速发展，柯林斯对未来 20 年的预测是否会应验？时间会证明一切，就像爱因斯坦说的：“我从来都不思考未来，它来的太快了。”
来源：lab.vogel.com.cn
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