2024年市场预计86亿美元，小核酸将成单抗、小分子后第三大类药物？
本文编辑自银河证券研报《小核酸时代终将到来，优质赛道如何掘金？》
人类历史发展至今，诸多重大疾病的生存期得到了延长，甚至被治愈，从化学小分子到抗体，人类对创新药研发的脚步从未停歇，创新技术也不断革新。然而事实上，小分子药物与抗体类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而人类疾病相关的致病蛋白约80%不能被目前常规的小分子药物与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白；同时，在人类基因组中，只有1.5%的基因序列编码蛋白质，其中和疾病相关的蛋白只占10%～15%。因此，还有一大部分未被满足的临床需求需要从新的领域入手，此时，小核酸药物应运而生。
小核酸将药物靶点扩大至蛋白质上游，能够特异性上调或下调靶基因表达，在人类重大疾病的治疗中展现出巨大潜力。
与基因编辑、ADC等技术的诞生类似，小核酸药物的诞生也是诺奖级的革命性技术进步，当然，发展也并非一帆风顺。
1978年哈佛大学科学家Zamecnik等人首次提出反义核酸概念。20年后，FDA批准了全球首款ASO药物Vitravene上市，用于治疗用于治疗艾滋病人的眼部CMV病毒感染。同年，Andrew Fire和Craig Mello在线虫中首次揭示了RNAi现象，两人也因此斩获2006年诺贝尔生理学与医学奖。
2001年Tuschl等首次利用体外合成的siRNA实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着RNAi拥有了从研究走向制药的潜力，同年，RNAi技术被Science杂志评为2001年的十大科学进展之一。
siRNA药物首次走进临床在2004年，OPKO公司的Bevasiranib获批临床试验，用于治疗湿性老年性黄斑变性病。再之后大型制药企业罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲、雅培等纷纷进入这一领域，投入了数十亿美元资金。
随着资本的入场，小核酸药物的开发难题也逐渐凸显：
小核酸在血液中不稳定极易被降解，同时可能会触发人体免疫应答反应，并且不易穿过细胞膜进入细胞；
小核酸药物从进入人体到发挥药物作用主要经历逃避核酸酶清除、靶向组织细胞、实现胞吞、内涵体逃逸。尽管化学修饰能够解决稳定性和免疫原性的问题，但如果不能进入细胞实现胞吞，小核酸药物依然不能发挥药物作用。
化学修饰技术和递送系统成为了解决小核酸开发难题的关键办法。
首先，核酸在人体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短，同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应，化学修饰技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性。
尽管化学修饰能够解决稳定性和免疫原性的问题，但如果不能进入细胞实现胞吞，小核酸药物依然不能发挥药物作用。
环糊精纳米聚合物、脂质纳米颗粒、缀合物递送系统等递送系统可提升小核酸药物胞吞效率，同时，研究者们对大部分递送过程背后机制的理解仍在不断发展，这也展现出了小核酸递送领域创新的巨大空间。
狭义的小核酸是指小干扰RNA（siRNA），而广义的小核酸则包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、信使RNA（mRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。与小分子化学药和抗体药物不同，小核酸药物由核苷酸组成。目前全球范围内，主要的小核酸药物类别是ASO、siRNA、mRNA和Aptamer四种。
ASO（antisenseoligonucleotides，反义寡核苷酸）是一种单链寡核苷酸分子，单链，通常包含15～25个核苷酸。ASO进入细胞后在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合，抑制靶基因的表达。
目前全球共有有八款ASO药物获批上市，比较具有代表性的ASO药物为Nusinersen（中文通用名：诺西那生钠注射液），由渤健研发，用于治疗用于治疗脊髓性肌萎缩（SMA），于2016年12月23日首次在美国获批；2019年4月28日，诺西那生钠注射液在中国上市，用于治疗5qSMA，并成为中国首个能治疗SMA的药物。该药物在2019年全球销售额达到19亿美元，证明了ASO药物的商业潜力。
目前全球在研的ASO药物超过30款，涉及了克罗恩病、糖尿病、多发性硬化症、丙肝以及阿尔茨海默症等多领域的适应证。
siRNA是一种长约21-23个碱基对的双链RNA，在细胞核中转录后，双链siRNA以及相关的蛋白质便会穿过核孔，并在核孔中由RNaseIII核酸酶裂解形成单链siRNA，导致在3'端的两个核苷酸突出和在5'端的单磷酸突出。如此形成的单链siRNA与Ago等蛋白质结合，降解双链siRNA的过客链（即有义链）并掺入引导链（即反义链），此链用于和互补mRNA的识别，并作为切割的模板，形成的蛋白复合物称为沉默效应复合物（RISC）。基因沉默时，引导链保持附着于RISC，并将复合物引导至靶mRNA。在正确识别与引导RNA互补的mRNA核苷酸序列后，切割过程通过在引导RNA的5'一磷酸末端上游切割10至11个核苷酸的mRNA来实现。该过程借助酶Ago2催化，该酶是RISC的最重要组成部分之一。切割后的mRNA无法继续完成原有的生物学功能，从而完成沉默。
目前全球共有4种siRNA药物获批上市。分别是Patisiran、Givosiran、Inclisiran以及Lumasiran。
Patisiran是全球首款获批的siRNA药物，用于遗传性ATTR（hATTR）淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗。Evaluate Pharma分析报告指出，该药物的研发是2018年全球20个最有价值的研发项目之一，Patisiran以44.73亿美元的净现值（NPV）位列第18位。Evaluate Pharma还预测，Patisiran在2024年的销售额将达到13.08亿美元。
目前全球也有超过30款在研siRNA药物在研，临床设计了干眼症、血友病、胰腺癌等多领域适应证。
第三类小核酸药物为Aptamer（核酸适配体类药物），Aptamer是折叠成独特的三维结构的短单链寡核苷酸。可利用其三维结构特异性结合较大范围的目标，包括蛋白质，小分子，金属离子，病毒，细菌和全细胞，其高特异性和结合亲和力可达到抗体水平。
Pegaptanib是目前唯一获批的Aptamer药物，由Eyetech和Pfizer研发的聚乙二醇化的修饰性寡核苷酸，最早于2004年在美国获批上市。该产品能够靶向结合血管内皮生长因子（VEGF165亚型），用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。
第四种小核酸药物是新晋较为流行的mRNA信使核酸类药物，mRNA是机体内指导蛋白质合成的基础性RNA分子，理论上外源mRNA可补充相关蛋白的含量，从而治疗特定的疾病。
mRNA主要优势为：mRNA不会修饰宿主的基因，从而避免了基因毒性；可以以相对受控的方式递送mRNA以调节转染效率和蛋白质表达的持续时间；mRNA的传递不需要核定位或转录。
因此，药企们认为可用于治疗遗传性疾病，癌症，传染病，心血管疾病等病症。目前，mRNA疗法主要包括：通过外源导入mRNA来纠正基因表达缺陷或异常；将表达抗原蛋白的mRNA制成疫苗。
在疫苗领域，mRNA的应用较为普遍，其优势体现在其设计速度快，低蛋白水平就可激发人体免疫反应。且一条mRNA可以联合用药编码多个蛋白，成本较重组蛋白更低。
新冠肺炎疫情期间，mRNA疫苗的研发与临床实验得到了全世界的关注，比较具有代表性的是Moderna公司的mRNA-1273疫苗。该疫苗是一种脂质纳米颗粒（LNP）包裹的，基于mRNA的疫苗，可编码引起新冠病毒的预融合稳定全长刺突蛋白，注射入人体后可引起相应的免疫反应。临床实验表明，mRNA-1273疫苗在预防新冠疾病（包括严重疾病）方面显示出94.1%的功效，同时，除了短暂的局部和全身反应外，未发现安全隐患，药效优秀。
除了在疫苗领域的应用，还有一些外源mRNA补充蛋白疗法处于临床研究中，治疗领域涉及晚期黑色素瘤、前列腺癌以及非小细胞肺癌等适应证，但大多仍处于临床I期阶段。
譬如由BioNTech公司开发的BNT111，处于I期临床实验，用于治疗转移性肿瘤患者的晚期黑色素瘤，并作为肿瘤切除后的辅助治疗。它旨在引发对四种黑素瘤相关抗原的免疫反应。首次人体剂量递增研究（MERIT研究）评估了晚期黑色素瘤患者体内给药的安全性和耐受性，表明该药物经过优化可诱导针对恶性黑色素瘤靶抗原的抗原特异性CD8+和CD4+T细胞应答。
值得注意的是，小核酸药物从转录后水平治疗，候选靶点丰富，特别针对一些蛋白靶点难以成药的基因，未来适应症范围广，应用潜力大。根据《RNA therapeutics on the rise》分析，全球431个小核酸药物在研项目，其中，63%处于pre-IND阶段，32%处于早期临床阶段（I期或II期），3%处于III期。研究项目覆盖多个疾病治疗领域，主要包括抗肿瘤、神经系统疾病、心脑血管、代谢疾病、传染病、眼科疾病等。值得一提的是，小核酸疗法在治疗罕见病，尤其是神经系统和肝脏疾病方面取得了巨大成功。在21种处于研发后期的小核酸药物中，18种为罕见病用药。
而目前已获批的小核酸药物也已取得了出色的销售成绩，具代表性的是由Ionis公司研发的用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物Nusinersen，上市后总共产生47亿美元的销售收入。根据Evaluate Pharma和BCG分析，2024年全球小核酸市场规模将会达到86亿美元，预计2018年～2024年的复合年均增长率将达到35%。
小核酸领域也正在受到资本热捧，2019年，罗氏斥资16.7亿美元获得了治疗慢性乙肝的药物Dicerna的权益，该药尚处I期临床研究；辉瑞以15.5亿美元获得了治疗心血管和代谢性疾病的药物Akcea的权益。
2020年疫情之后，mRNA药物巨头Moderna与美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）达成协议，将获得最高4.83亿美元的资金支持，拟用于测试和生产mRNA-1273疫苗；该公司还曾以6.04亿美元的募资创下了生物科技公司规模最大的IPO纪录。资本巨头黑石更是于2020年4月斥巨资20亿美元支持Alnylam的RNAi项目，成为biotech行业领域最大的单笔私有投资案例。
在国内，小核酸领域经过不断发展亦逐渐受到资本青睐。
2020年，瑞博生物获得了4.7亿元人民币的C2轮融资支持，由中国国有资本风险投资基金领投，中金启德基金、高瓴创投联合领投，恒旭资本、朗玛峰创投、上海自贸区基金和弘陶资本等知名投资机构共同跟投。其募集的资金拟用于支持瑞博生物在研品种的研发，促进其研发管线末端产品早日落地产生销售收入。在此之前，该公司还先后获得1.25亿元的A轮融资、2.7亿元的B轮融资和2.03亿元的C1轮融资。
瑞博生物目前有多个小核酸药物在研管线，适应证包括抗神经损伤、降血糖、抗前列腺癌、抗乙肝、抗高血脂等多个领域。
其中，SR062从Ionis引进，是一款ASO新药，特异性地靶向作用于胰高血糖素受体（GCGR）的mRNA，通过阻止肝糖原转化和促进GLP-1水平升高的双重作用机制发挥降糖作用，用于治疗2型糖尿病，其有望成为国内首款双重降糖机制的小核酸药物。SR062已由Ionis在美国等国家完成了1项I期健康受试者试验和3项在2型糖尿病患者中的II期临床试验;由公司开展的2项国内II期临床试验正在进行中，包括SR062单药以及SR062联合二甲双胍治疗2型糖尿病的研究。
SR063也是从Ionis引进，是首款治疗AR-V7阳性前列腺癌患者药物，用于治疗雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。国内目前正在开展IIa期临床研究。
SR061为siRNA新药，属于视神经保护药物，靶向半胱天冬酶2（Caspase2），其首个开发的临床适应证为非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION），同时适用于包括青光眼在内诸多视神经损伤相关的眼科适应症。
SR061初期由夸克公司开发。2012年瑞博生物和夸克公司成立合资公司瑞博夸克，合作推动该产品在中国、新加坡、越南等部分亚洲地区的研发和商业化。针对NAION适应症，SR061目前正在进行II/III期临床数据的分析。针对青光眼适应症，目前国外已完成IIa期临床研究。
除了License-in的管线，瑞博生物还有多款自主研发管线，但仍处在临床前阶段。
小核酸药物正逐渐成为生物制药领域必争之地，国内外研发进展如何，未来如何发展？本土企业mRNA疫苗何时上市？小核酸药物将如何应用在抗病毒领域？
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