世界读书日｜人类抗疫药物及发展史，你知道多少？

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今天是第25个世界读书日，让我们跟随药学院王怡老师近期在南方日报上刊发的文章《人类生存须与疫病进行不屈不挠斗争》和相关书籍，一起来了解人类战疫史上的药物及发展史吧！

上篇 古代中医治疗疫病的药物

    人类的历史本身就是一部与瘟疫的抗争和较量史，在世界历史长河中，各种疫病造成的死亡人数，远远超过了因战争或者其他天灾人祸死亡的人口总数。我国早在甲骨文时期就有“虫”、“蛊”、“疟疾”等记载。《史记》曾用“疫”、“大疫”表示疾病的流行，据《中国疫病史鉴》记载，西汉以来的两千多年里，中国先后发生过320余次疫病流行。人类历史上最悲惨最恐怖的瘟疫，则出现在欧美并影响到世界各国。14世纪中期欧洲爆发黑死病（鼠疫），夺走了约2500万人的生命，占当时欧洲总人口的三分之一。1918年在美国爆发的“西班牙流感”，是人类历史上死亡人数最多的一次瘟疫，全世界约有2亿人口感染，其中2500万~5000万人口丧命。

    古今中外，人类一直用自身的智慧和勇气与疫病进行着不屈不挠的斗争，寻求各种防疫和治疗的方法，其中，可以为人类抗疫史写上浓墨重彩的一笔的，就是几千年来创制的各种预防和治疗疫病的药物。

    我国现存最早的药学专著《神农本草经》中，已经记载了古老的防治瘟疫的方药。东汉中后期，我国中原地区疫情频发，“医圣”张仲景对建安疫病证治进行理论总结，著成《伤寒杂病论》。书中提出的治则以整体观念为指导，调整阴阳，扶正驱邪，并创立了一系列卓有成效的方剂。据统计，《伤寒杂病论》载方113 个，这些方剂均有严密而精妙的配伍，其中许多著名方剂在现代卫生保健中仍然发挥着巨大作用。晋人葛洪在《肘后备急方》中，记载了辟瘟疫药干散、老君神明白散、度瘴散、辟温病散等治疗、预防瘟疫的方剂。书中还记载了以药物少许，纳鼻中防治疫病，今天看来仍不失为有效的方法。再如以药物制成药囊佩带于胸前、挂于门户、烧烟熏居所来防治疫病，这些方法对后世影响很大，流传很广，至今仍有沿用者。

    此后历朝历代，涌现出大量治疗疫病的医家，他们在继承中医基本理论的基础上，结合当时疫病的特点，不断创新。唐代孙思邈的《千金方》和王焘的《外台秘要》载有多个治瘟、辟瘟方剂，《千金方》还记载饮用屠苏酒防疫的方法。金元名医李东垣创制补中益气汤来治疗鼠疫这种烈性传染病，为后世树立了甘温除热法治疗疫病的典范。1642年，明代吴又可集“平日所用历验方法”写出了我国温病学第一部专论疫病的著作——《温疫论》。其重要成就之一就是创立新的治疗学，疏利透达膜原法，创立达原饮治疗，提出“客邪贵乎早逐”的观点。清代余师愚创立了大清气血方“清瘟败毒饮”，用于治疗乾隆33年之疫。王孟英的《随息居重订霍乱论》中，创立了适合湿热病中焦证的辛开苦降方，如连朴饮、黄连定乱汤、燃照汤、蚕矢汤、甘露消毒丹等。杨栗山自创以升降散为总方的15个治疗疫病方剂。清代名医叶天士创立卫气营血辩证的理论和方法，把温病学说推向了新的高度。后来的吴鞠通又在前人基础上，创立了三焦辨证，并制定出一套比较系统的温病治疗方剂。以上种种，构成了中医温病学和药物治疗的完整体系。

    由此可以看出，疫病不同，治法不同，药物不同，但都是在坚持中医基本原则指导下的辨证施治。在整体中医理论指导下，分析疫病的病因、病机，确立相应的治法和药物，这就是中医治疗疫病最宝贵的经验。

    与其对应的是西方的医学之父希波克拉底，他提出了体液学说。在很长的时间内，西方医学界对于瘟疫的治疗没有太大的进步，雅典瘟疫之后的安东尼瘟疫、查士丁尼瘟疫、欧洲黑死病更是让无数欧洲人丧命于疫病之手。

    不得不说，在近代以前，对抗瘟疫方面，中医无论是辩证，还是药物治疗，比同时代的欧洲医学进步很多。

中篇  两百多年以来抗感染药物和疫苗的发展

    19世纪以来的两个多世纪，人类科学和文明的进步推动了现代医学的飞速发展，防疫和疫病治疗药物的创制进入到一个崭新的高度，人类战胜瘟疫的能力越来越强。

    下面，我们分别谈谈人类得以战胜众多传染病的两大类药物，一类是用于杀灭或抑制病原体的治疗性药物，另一类，是预防感染性疾病的药物——疫苗（注：笔者在查阅资料的过程中，发现有诸多观点把疫苗排除在药物之外，事实上根据我国和其他各国法律法规的界定，疫苗属于药品中的生物制品，是确定无疑的药物）。

    19世纪，法国微生物学家巴斯德（Louis Pasteur）和德国医学家科赫（Robert Koch）等陆续发现细菌、真菌、病毒、寄生虫等病原体是引起传染病的“罪魁祸首”。1906年德国医生艾利希（Ehrlich）合成出第一个在人体内杀灭病原体的化合物“606”（即治疗梅毒的砷制剂砷矾纳明）。1935年，德国化学家梅希(Mietzch)、克拉拉(Klarar)与药理学家杜马克G.Domagk) 共同研制出百浪多息（磺胺）。磺胺类药物的出现使人类得以征服链球菌感染的各类疾病。1928年英国细菌学家弗莱明（Fleming）发现青霉素，1941年，青霉素投入临床使用并在两年后实现工业化生产。1942年美国微生物学家瓦克斯曼（Waksmann）发现链霉素并成功的实现工业化生产，链霉素的发现和使用使人类得以治疗和控制肺结核，这是史上对人类危害最大的传染病之一。

    1972年，我国药学家屠呦呦团队成功提取青蒿素，解决了长期困扰医学界的喹啉类药物治疗疟疾的耐药性问题。从上个世纪90年代末以来，青蒿素作为治疗疟疾的一线药物挽救了无数的生命，其中大部分是生活在全球最贫困地区的儿童。

    抗感染药物的发现与使用是迄今为止药学发展的最高成就之一，纵观20世纪一百年药物发展史，药物治疗呈现的第一次重心的转移和飞跃，就是以抗生素为首的治疗各种感染性疾病药物的发明和使用，这些药物为人类征服结核、鼠疫、伤寒、炭疽、霍乱等等危害极大、曾使无数人丧命的传染性疾病，建立了不可磨灭的功勋。

    在感染性疾病的病原体中，由于病毒的生物学特性，抗病毒药物的研制、开发存在很大的困难，抗病毒药物的临床应用历史比较短暂，20世纪50年代第一个抗病毒药物才正式问世。但随着生物医学科技的发展以及对病毒性疾病，特别是HIV病毒及相关疾病的深入研究，抗病毒药物近年有了很大的发展。目前治疗传染病所用的抗病毒药物根据所抗病毒的种类可以分为抗人疱疹病毒药物、抗HIV药物、抗病毒性肝炎类药物和抗流感病毒药物等。

    如果谈到真正从根源上对抗感染性疾病，特别是预防病毒感染的话，我们就必须提到人类战胜传染病的重要里程碑式药物：疫苗。

    据现存史料记载，早在宋朝，中医就开始应用“人痘接种术”预防天花。可以说对于这种致命疾病的防治，中国古代中医走出了第一步，成为世界免疫学的先驱。1688年，俄罗斯首先派人到中国学痘医，后广泛流传到几乎整个欧洲，甚至越过大西洋传到美洲。18世纪后半期，人痘接种法在上述地区已普遍施行。1796年英国人爱德华•琴纳（Edward Jenner）发明了牛痘接种法，1805年传入我国。因为牛痘比人痘更加安全，我国也逐渐用种牛痘代替了种人痘，并改进了种痘技术。经过世界各国的努力，两百多年后的1980年5月8日，世界卫生组织宣布全世界已消灭了天花。天花病毒曾造成全球至少五亿人丧生，但也正是这部惨烈的天花剿灭史，催生出现代医学最为重要的免疫学概念。

    如果以病原体的发现为分界线，我们通常把最开始人类通过经验总结的方式获得的疫苗统称为古典疫苗，古典疫苗的代表就是牛痘。而现代疫苗，是人们基于微生物的知识和人体免疫原理发明的疫苗。

    近代微生物学的奠基人、法国微生物学家路易斯•巴斯德是疫苗发展史上的一位科学巨匠，1877年，巴斯德研究了鸡霍乱，发现将病原菌减毒可诱发免疫性，以预防鸡霍乱病。其后他又研究了牛、羊炭疽病和狂犬病，并首次制成狂犬病疫苗，证实其免疫学说。1890年，医学家们研制出首支抗破伤风、白喉疫苗，1921年法国微生物学家卡麦特（Calmette）和古林（Guerin）研制出卡介苗，卡介苗在全世界广泛地被用于儿童计划免疫接种，已有40多亿人接种过卡介苗。1952年脊髓灰质炎（小儿麻痹）疫苗问世。从上世纪20年代起，每十年间，就有2到4种疫苗问世。到20世纪末，科学家们已研制和开发出数十种安全有效的疫苗。

    人类利用疫苗消灭了天花、制伏了霍乱，控制了结核、白喉、破伤风、黄热病、百日咳、脊髓灰质炎、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、狂犬病等等多种危害人类健康的传染病。疫苗药物诞生二百多年以来，不断迎接着人类健康面临的挑战，也挽救了全球无数人的生命。和19世纪末相比，人类的平均寿命延长了数十年，有相当部分是得益于历史上造成人类大量死亡的一些传染病得到了有效控制。可以说，没有一种医疗措施，能像疫苗一样对人类产生如此重要、持久和深远的影响；也没有一种药品，能像疫苗一样，以低廉的代价，让某些疾病彻底从地球上销声匿迹。由疫苗引发的医学革命，为人类预防和控制传染病谱写出了光辉的历史篇章。

下篇  抗击病毒感染，依然任重而道远

     据统计，人类75%的传染病是病毒引起的，在公元前1400年的古埃及，就有病毒被发现，直到20世纪初，国际上病毒研究才刚刚起步，虽然在分子病毒学领域人类不断取得新的进展，但对病毒的研究远远赶不上病毒的进化速度，病毒进化的基本动力和变异的结果表明，病毒具有现代分子生物学已有原则不能解释的“不明机理”。

     2002年冬到2003年春，肆虐全球的严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS，传染性非典型肺炎）疫情就是由病毒中的冠状病毒引发的。2019年底到现在，在全球引发新冠肺炎疫情的新型冠状病毒(2019-nCoV)，是目前已知的可以感染人类的第7种冠状病毒。引发这两次严重疫情的冠状病毒，迄今为止，尚没有直接有效抑制病毒的特异性药物，无论是中药、化学药品还是疫苗，我们都还在尝试之中。令人欣喜的是，这两次疫情中间，我国医学界都尝试进行了中西医结合治疗，中药和西药共同使用对患者进行对症支持治疗，在减少危重病例和死亡病例方面，取得了明显的效果。

     人们对病毒的认知是一个复杂的过程，病毒的不断变异更是给这种认知增加了难度。比如甲型、乙型流感病毒，帕拉米韦等神经氨酸酶抑制剂的上市大大降低了流感危重和死亡病例，但是，已经有数据显示，最早研发成功的神经氨酸酶抑制剂——广泛用于治疗甲型和乙型流感的奥司他韦，已经有了病毒耐药的报道，说明了人们在研究抗病毒药物的同时，病毒也在寻求变异以对抗药物。

     此外，研究表明，世界上至少有32万种可以感染哺乳动物的病毒，这其中为人类所知的不过是冰山一角。面对如此复杂的微生物世界，人类还有许多工作要做。在全球化时代，任何一场局部的疫病都有可能演化成全球性公共卫生事件，任何国家、民族和个人都难以置身事外。

     人类为了生存繁衍下去，注定还要不断地同各种疫病作战。面对瘟疫这个恶魔，东西方文明都进行了持续不懈的斗争。无论是传统的中医学还是西方医学，均阐发出不同的理论体系和医学实践来对抗瘟疫。我们期待有更多的防治疫病的药物被研发出来，拯救更多生命，为全人类谋求更多的福祉。

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来源：药学院

编辑：郑焱红

责任编辑：倪慧玲、汪粤、李西贝阳