用了这么久的PPIs，你用的真的对吗？

作者丨四川省卫计委

来源丨药评中心

一、概述

质子泵抑制剂 (proton pump inhibitors，PPIs) 主要包括：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。

二、作用机制

PPIs 是苯并咪唑的衍生物，主要在小肠吸收，特异性地作用于胃壁细胞内管泡膜上的胃酸分泌的最后环节 H-K-ATP 酶（即质子泵），与质子泵不可逆结合使其失去活性，从而高效抑制胃酸分泌，使胃内 pH 值 24 小时维持在较高水平，是目前作用最强的胃酸分泌抑制剂。

三、PPIs 的适应证

1、说明书适应症（口服制剂）

• 治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎；

• 与抗生素联合用药，治疗幽门螺杆菌引起的十二指肠溃疡；

• 治疗非甾体类抗炎药相关的消化性溃疡胃十二指肠糜烂：预防非甾体类抗炎药引起的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状；

• 亦用于慢性复发性消化性溃疡和反流性食管炎的长期治疗；

• 用于胃食管反流病的烧心感和反流的对症治疗；溃疡样症状的对症治疗及酸相关性消化不良；

• 用于卓-艾氏综合征的治疗。

2、说明书适应症（注射制剂）

• 消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。

• 应激状态时并发的急性胃黏膜损害、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；

• 预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等）应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；

• 全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性肺炎。

3、预防用药（依据诊疗指南）

3.1 非甾体类抗炎药相关胃十二指肠黏膜损伤：患者应用非甾体类抗炎药可发生胃肠道不耐受和消化性溃疡，非甾体类抗炎药是患者药物性消化道出血的首要原因。患者应用非甾体类抗炎药，若存在以下情况之一，建议应用 PPIs，预防消化道黏膜损伤：

• 有消化性溃疡史者。

• 胃食管反流症状者（建议每日小剂量应用）。

• 长期应用非甾体类抗炎药者。

3.2 建议抗血小板治疗在以下情况考虑预防性使用PPIs或H2-RA：

• 应用抗血小板药物同时伴有消化性溃疡及并发症病史。

• 应用抗血小板药物同时有消化道出血史。

• 双联抗血小板或抗血小板联合华法林等抗凝治疗。

• 应用抗血小板药物并同时具有以下任意两项危险因素时也应考虑预防性使用PPIs或H2-RA：年龄≥65岁；使用糖皮质激素；消化不良或胃食管反流病。

• 抗血小板治疗的同时伴幽门螺杆菌（H.pylori）感染者建议根除。

3.3 肿瘤患者放化疗时因为恶心呕吐而可能发生烧心症状，因此放化疗期间可以应用H2受体拮抗剂（H2-RA）或每日小剂量应用质子泵抑制剂。

3.4 糖皮质激素相关胃十二指肠黏膜损伤患者：长期应用糖皮质激素,消化性溃疡和上消化道出血的发生率会显著增加。患者使用糖皮质激素，若存在以下因素之一，建议应用PPIs预防上消化道黏膜损伤:

• 高剂量、长疗程应用糖皮质激素（剂量＞250 mg/d的氢化可的松或其他相当剂量的药物：氢化可的松250 mg=强的松62.5 mg=甲泼尼龙50 mg=地塞米松9.375 mg)。

• 同时使用非甾体类抗炎药。

• 有消化道溃疡或伴出血病史。

3.5 医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤：内镜下黏膜切除术和黏膜下剥离术后，应使用PPIs预防出血和促进人工溃疡的愈合。

3.6 严重创伤、烧伤、大型手术、危重疾病、严重心理障碍等应激状态，预防发生急性胃粘膜损伤。具体预防使用质子泵抑制剂的指征如下：

3.6.1具有以下一项高危情况者应使用预防药物：

• 机械通气超过48h；

• 凝血机制障碍[国际标准化比值（INR）＞1.5，血小板＜50×10^9 /L或部分凝血酶原时间＞正常值的2倍]；

• 原有消化道溃疡或出血病史（1年内有消化性溃疡或上消化道出血史）；

• 严重颅脑、颈脊髓外伤，ClasgrowComaScore评分≤10分（或不能执行简单的命令）；

• 严重烧伤（烧伤面积＞30%）；

• 严重创伤、多发伤；

• 各种困难、复杂的手术（手术时间﹥4 小时）；在术后恢复进食（包括肠内喂养）的患者，不建议继续使用注射用质子泵抑制剂。预防应激性溃疡，鼓励早期进食（24-48 小时内尽快进行肠内喂养）。

• 急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；

• 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；

• 休克或持续低血压；

• 脓毒症；

• 心脑血管意外；

• 严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等。

3.6.2 若同时具有以下任意两项危险因素时也应考虑使用预防药物：

• ICU住院时间＞1 周；

• 粪便隐血持续时间＞3 d；

• 大剂量使用糖皮质激素（剂量＞250 mg/d的氢化可的松或其他相当剂量的药物：氢化可的松250 mg=强的松62.5 mg=甲泼尼龙50 mg=地塞米松9.375 mg）；

• 合并使用非甾体类抗炎药。

四、给药剂量

上述预防用药不能超过以下推荐的标准标准日剂量：

奥美拉唑40 mg，雷贝拉唑20 mg，兰索拉唑30 mg，艾司奥美拉唑（曾用名：埃索美拉唑）40 mg，泮托拉唑40 mg。

五、用药疗程

1、对于择期手术患者，原则上术前使用一剂，术后使用不超出24小时。

2、对于禁食或者给予肠外营养的患者，在建立肠道喂养后，即可停用PPIs。所有严重疾病的情况，都应该尽早建立肠内喂养。

3、对于大便隐血阳性的患者，当大便隐血已转为阴性时，即可停用PPIs。若用药疗程过长，起不到预防或治疗作用，并可能产生不良反应或导致加重临床症状致不良后果。

附：PPIs的安全性及药物相互作用

PPIs是目前公认的治疗酸相关性疾病最为有效的药物，一般不良反应包括头痛、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘，头晕等。发生率在1%-5%之间，这些不良反应通常较为轻微，为自限性，偶有文献报道PPIs导致过敏性休克，全血细胞减少症，血管炎，红斑狼疮，间质性肾炎，支气管哮喘，骨骼肌肉疼痛，甚至横纹肌溶解等严重不良反应，在临床上应予重视。

胃酸具有一系列重要的生理功能，长期强力抑酸很可能产生一些潜在的不良反应。

1、骨质疏松与骨折：PPIs强力抑酸后影响钙吸收，长期钙吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放，继而促进破骨细胞介导的骨质吸收，诱发或加重老年患者的骨质疏松。

2、肺炎：PPIs的长期应用，使胃内长期处于低酸状态，对细菌的灭活作用下降，从而使胃内处于有菌状态，当发生生理性或病理性胃食管反流时，或实施治疗性干预时，（如鼻饲管、气管内插管等），含菌胃内容物会反流至咽喉部，随之误吸入肺，从而导致肺部感染。

3、肠道感染：长期应用PPIs胃内PH的升高，胃酸屏障功能降低，胃内细菌定植和肠道菌群过度生长，使患者腹泻的发生率增加。多项研究结果提示，长期应用PPIs与难辨梭状芽孢杆菌感染的发生及复发有关。

4、缺铁性贫血：食物中的铁为三价铁，需在酸性胃液（PH<3）中还原为二价铁,才能在十二指肠和空肠中被吸收,长期服用PPIs抑制胃酸分泌,影响铁的吸收,导致铁缺乏,进而可引起缺铁性贫血。

5、维生素B12缺乏：胃酸及胃蛋白酶将维生素B12从饮食中的维生素B12-蛋白结合状态释放出来，使之与壁细胞生产的内因子结合，最终被回肠末端吸收入血，故胃内酸性环境是维生素B12吸收的重要条件。长期应用PPIs抑制胃酸，可能影响维生素B12的吸收。

6、注意质子泵抑制剂与氯吡格雷等药物的相互作用。

主要参考文献 :

1.《处方管理办法》（部长令53号）

2.《医院处方点评管理规范（试行）》（卫医管发[2010]28号）

3.《药物临床信息参考》（四川美康、国家食药监药品评审中心，重庆出版社）

4.《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》（中国急救医学.2015，35（10）：865~875《中国急性胃粘膜病变专家共识》(中国急救医学.2015，35（9）：769~775)

5.《应激性溃疡防治专家建议（2015版）》（中华医学杂志2015年5月26日第95卷第20期）

6.《应激性黏膜病变预防与治疗---中国普通外科专家共识（2015）》（中华医学会外科学分会中国实用外科杂志2015年7月第35卷第7期）

7.《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》（中国医院协会药事管理专业委员会组织编写，人民卫生出版社）

8.2012第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（中华内科杂志2012年10月第51卷第10期）

9.胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术围手术期用药专家建议（中华内科杂志，2015，54（10）：905~908）

10.急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南（中华消化杂志.2015，35（12）：793~798）

11.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南（临床肝胆病杂志.2016，32（2）：203~219）

12.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（中华内科杂志2013年3月第52卷第3期）

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