WAKE-UP研究：醒后卒中能否静脉溶栓？
来自德国汉堡大学艾本多夫医学中心的G. Thomalla等进行了WAKE-UP（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke）试验，探讨基于MRI影像筛选的发病时间不明的急性缺血性卒中患者阿替普酶静脉溶栓治疗的有效性和安全性。结果于2018年8月发表在NEJM杂志上。
阿替普酶静脉溶栓是急性缺血性卒中发病4.5小时内的标准治疗方法。14%～27%的卒中患者发病时间不详，最常见的原因是醒后卒中。这些患者通常被排除在阿替普酶静脉溶栓治疗之外，仅部分患者适合机械取栓。
绝大部分醒后卒中患者，于觉醒前几小时发病，这些患者可能符合静脉溶栓的时间窗。对于已知发病时间的卒中患者，MRI上DWI-FLAIR不匹配，往往提示卒中发病在影像检查前的4.5小时内。
WAKE-UP研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。该研究计划纳入800例，纳入503例后由于资金不足提前结束试验。这些患者中，254例随机给予阿替普酶，249例随机给予安慰剂。研究排除了计划行机械取栓的患者。主要终点为90天良好预后（mRS评分0～1），次要结局则为阿替普酶比安慰剂导致mRS评分更低的可能性。
研究结果显示，阿替普酶组和安慰剂组90天良好结局的比例分别为131/246（53.3%）和102/244（41.8%）（校正OR，1.61；95%CI，1.09～2.36；P=0.02）。90天中位mRS评分分别为1和2（校正总OR，1.62；95%CI，1.17～2.23；P=0.003）。死亡率分别为4.1%和1.2%（OR，3.38；95%CI，0.92～12.52；P=0.07）。症状性颅内出血率分别为2.0%和0.4%（OR，4.95；95%CI，0.57～42.87；P=0.15）。
研究表明，对于发病时间不明的急性卒中患者，MRI上DWI-FLAIR不匹配，应用阿替普酶静脉溶栓治疗能够改善90天功能结局，但是颅内出血发生率更高。
讨论
WAKE-UP研究显示，经过MRI的筛选对合适的发病时间未知的患者进行溶栓，可以为其带来90天时更好的功能结局。
由于无法确定症状发作的具体时间，醒后卒中患者以往不能接受溶栓治疗。目前急性卒中再灌注治疗的研究进展，主要是基于存在影像学上灌注不匹配的模式来筛选患者（如DAWN研究和DEFUSE 3研究），而不是基于症状出现后的时间进行治疗的。
而本研究选择了MRI上DWI-FLAIR序列不匹配的病灶进行治疗，是基于这种现象表明患者发病时间在4.5小时内，这是溶栓治疗可接受的时间间隔。既往静脉溶栓试验的汇总分析显示，患者的结局对给药时间有时间依赖性，症状发作后4.5小时内，静脉溶栓疗效显著。本研究的患者虽然常被排除在以往的溶栓治疗研究之外，但研究结果显示他们确实可以从溶栓中获益。
不过，静脉溶栓组的患者症状性颅内出血比例较安慰剂组更高，这与以往的溶栓试验的结果也是一致的。但由于研究招募的患者数目比计划中要少，使得研究者难以对安全性问题做出更好的解释。如果能够进一步招募患者，安全性结局的差异会更加显著。
发病后4.5小时溶栓是缺血性卒中患者的常规治疗，也是改善患者预后的决定性因素。即使同样是在时间窗之内，更早期的溶栓也可以带来更好的结局。本研究通过影像学方法，寻找发病时间可能在时间窗内的醒后卒中患者，为判断哪些患者能接受溶栓治疗带来了新的希望。但同样地，“时间就是大脑”这句话仍然举足轻重，尽早进行血管再通治疗，对患者才是最重要的。
文献检索：
[1] Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):611-622.
[2] Jovin TG. MRI-Guided Intravenous Alteplase for Stroke - Still Stuck in Time. N Engl J Med. 2018 Aug 16;379(7):682-683.
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