脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指颅内小血管病变所致缺血性或出血性脑损伤的一组临床和影像综合征[1,2,3]。既往文献报道，20%～30%的卒中由CSVD所致；相较于大动脉粥样硬化性卒中，小血管闭塞性卒中患者的神经功能缺损较轻[4]。然而，CSVD会增高卒中复发风险，导致患者功能转归不良并增高死亡风险[2,5]，严重威胁患者的生命健康[6,7]。国际血管改变神经影像标准报告小组提出了CSVD颅脑损伤的MRI标记物：近期皮质下小梗死(recent small subcortical infarct, RSSI)、腔隙、白质高信号(white matter hyperintensities, WMHs)、血管周围间隙(perivascular space, PVS)、脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)和脑萎缩[3]。 目前关于CSVD单个影像学标记物与卒中转归的研究较多。总体负担是依据单个标记物的严重程度给予相应赋值，继而累加得出全部标记物的总体赋值。CSVD总体负担赋值越高，脑损伤越重，相较于单一标记物，其对卒中患者临床转归的评估价值更高[8,9]。然而，对于CSVD患者脑损伤严重到何种程度或总体负担赋值达到什么阈值才会引起转归不良，目前研究较少。现从CSVD单个标记物的评估方法及其与卒中转归关系的角度出发，综述总体负担模型与卒中预后关系的临床研究进展，旨在帮助临床医生更为全面地评估CSVD患者脑负担的严重程度，从而采取更为有效的治疗或预防措施。
1 单个标记物评估及其与卒中转归的关系
RSSI是指单个穿动脉供血区的新近梗死，病灶符合发生在近几周内的影像学特点或具有与之对应的临床症状[10,11]。随着时间的推移，75.6%～94%的RSSI可部分或完全转变为腔隙[12,13]。RSSI的病理学基础主要是穿动脉脂质透明样变性[2]，部分是动脉主干狭窄处形成的粥样斑块覆盖穿支动脉开口或穿支动脉近端微小粥样斑块所致[14,15]，故而将其分为3类：伴动脉主干病变的RSSI、不伴动脉主干病变的穿动脉近端RSSI以及不伴动脉主干病变的穿动脉远端RSSI[11]。在临床实践中，通常依据RSSI的存在与否来判定其负担大小。既往研究显示，穿动脉近端RSSI患者较其他卒中患者更易出现早期神经功能恶化[定义为入院72 h内美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分较基线增加≥2分]，且短期及长期改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评分较差[11,16,17,18]。
腔隙是指皮质下充满液体的圆形或卵圆形小腔，与穿动脉供血区陈旧性梗死或出血相关[19,20]。腔隙负担常采用其数量进行评估。Arauz等[21]将腔隙分为无、单发(1个)和多发(≥2个)。Lee等[22]进一步细分为无、轻度(1～3个)、中度(4～10个)和重度(>10个)。然而，Potter等[23]在研究急性腔隙性梗死病灶动态演变时发现，梗死灶可部分转化为腔隙，也可部分转化为WMHs，甚至完全消失。因此认为，仅对腔隙计数可能会低估其对急性腔隙性梗死的评估作用。Arauz等[21]前瞻性纳入175例急性腔隙性梗死患者，依据腔隙数量分为单发组和多发组。结果显示，多发组高血压患病率和12个月随访期间的卒中复发率显著更高，而且长期功能转归更差。
WMHs是指脑室周围及半卵圆中心的弥漫斑点状或斑片状病灶[24,25]，依据病变部位分为深部WMHs(deep WMHs, DWMHs)和脑室周围WMHs(periventricular WMHs, PVHs)。常用评估方法包括Fazekas量表、VSS量表、Scheltens量表和年龄相关脑白质改变量表[24,26,27]。其中，Fazekas量表因评估简便，且与其他量表的一致性较高，在临床中应用广泛。既往研究表明，基线WMHs严重程度与卒中患者梗死灶体积、NIHSS评分及溶栓后出血性转化风险相关[28]。Arba等[29]在评估阿替普酶静脉溶栓患者的CSVD影像学标记物后指出，重度WMHs与卒中患者溶栓后90 d功能转归不良(mRS评分≥2分)相关。
PVS是指包绕穿支血管周围的间隙[30]，依据病变部位分为基底节区PVS(basal ganglia PVS, BG-PVS)和半卵圆中心PVS(centrum semiovale PVS, CS-PVS)[31]。Achiron等[32]将PVS分为0分(无PVS)、1分(<4个)、2分(4～7个)和3分(>7个)。Doubal等[33]提出了对BG-PVS和CS-PVS分别进行评估的五分类法：0分(无PVS)、1分(1～10个)、2分(11～20个)、3分(21～40个)和4分(>40个)。Potter等[34]在上述五分类基础上增加了中脑PVS的评估：0分(不可见)和1分(可见)。五分类PVS评估方法在国际研究中应用较为广泛。Lau等[35,36]进行的前瞻性研究显示，BG-PVS>20个的患者在6年随访期间的缺血性卒中复发率为BG-PVS≤10个患者的2倍，但BG-PVS数量与出血性卒中复发风险无关，而CS-PVS与缺血性或出血性卒中复发风险均不相关。
CMBs是指微小血管壁严重受损时血液通过血管壁漏出，形成以含铁血黄素沉积为主要特征的病灶[37]，依据病灶部位分为脑叶、深部和幕下[38]。CMBs负担常采用其数量进行评估。Cordonnier等[37]结合病灶部位对CMB数量进行分类：0分(无)和1分(≥1个)。Poels等[39]则将CMBs数量分为4类：无CMB、1个CMB、2～4个CMBs以及≥5个CMBs。CMBs可增高缺血性卒中患者溶栓后脑出血风险，但并不一定妨碍患者从溶栓治疗中获益[40,41]。既往研究显示，缺血性和出血性卒中复发率均随CMBs数量的增加而增高，但出血性卒中复发率增幅更大；CMBs≥5个是患者全因死亡及发生致死性缺血性卒中事件的独立预测因素，而脑叶CMBs则是致死性出血性卒中事件风险的独立预测因素[42,43]。Lau等[44]对缺血性卒中/短暂性脑缺血发作患者进行的研究显示，5年内颅内出血风险与CMBs负担存在显著相关性(P<0.000 1)，且73%的出血发生在CMBs≥5个的患者中。
脑萎缩是指与局灶性损伤如脑外伤和缺血性卒中等不相关的脑容量减少，按萎缩部位分为皮质型、白质型和混合型[45]，按萎缩程度分为0分(无萎缩)、1分(轻度萎缩)、2分(中度萎缩)和3分(重度萎缩)[46]。Sato等[47]提出利用额角指数(线性测量两额角间最大宽度与同一水平颅内最大横径之比)代表脑萎缩，即萎缩程度越重，对应额角指数越大。脑萎缩与卒中转归相关性的临床研究较少。Arba等[29]对259例静脉溶栓患者的CSVD影像学标记物与溶栓后功能转归的相关性进行的研究显示，仅重度WMHs与溶栓后功能转归不良相关，而脑萎缩则与之无关。
2 总体负担模型
CSVD有6种关键性颅脑损伤标记物，但并非每种标记物都与卒中转归相关，也非任意损伤程度的标记物均能反映脑损害严重程度[48]。因此，一些学者依据各个标记物在脑损伤中所占权重给予相应赋值，继而探讨总体负担模型与卒中转归的关系。以往文献中提出的CSVD总体负担模型有8种(表1)，临床研究中较常用的是0～4分法(模型A)[5,8,9,31,35,49,50,51,52,53]，即标记物若符合下列任意一项标准则计为1分：DWMH(Fazekas量表评分≥2分)和(或)PVH(Fazekas量表评分3分)、腔隙(≥1个)、深部CMBs(≥1个)、BG-EPVS(>10个)。
表1 脑小血管病总体负担模型
3 总体负担与卒中转归
Staals等[8]最先提出CSVD总体负担一词，建议以总体负担代替单个标记物来反映脑组织损害程度，并在461例腔隙性梗死/皮质梗死患者中探讨了总体负担(模型A)与卒中亚型及血管危险因素之间的关系，最终认为总体负担模型是一种更为全面评估CSVD对脑损伤影响的简单方法，有助于识别卒中高危人群。Lau等[35]对急性卒中/短暂性脑缺血发作患者进行的研究显示，总体负担(模型A)与非致残性缺血性卒中、致残性或致死性缺血性卒中、非致残性出血性卒中复发风险相关，而与致残性或致死性出血性卒中复发风险无关。亚组分析显示，与BG-PVS≤10个组相比，BG-PVS 11～20个组卒中复发风险未显著增高，而BG-PVS>20个组卒中复发风险增高近1倍(优势比1.94，95%可信区间1.30～2.88)。这在CMBs≥5个亚组和重度PVH亚组与卒中转归关系的分析中亦有所体现，因此作者依据单个标记物严重程度对总体负担进行了重新赋值(模型G)，并发现模型G在识别出血性卒中复发风险方面优于模型A。一项韩国急性卒中人群研究显示，总体负担与患者全因死亡及缺血性/出血性卒中死亡风险相关，而与致死性心血管事件无关[5]。Arba等[29]在溶栓患者中发现总体负担(模型C)与溶栓后90 d时功能转归不良相关。Chen等[54]并未发现总体负担与卒中患者早期神经功能恶化相关。卒中后抑郁是卒中后最常见的并发症之一，影响约1/3的卒中存活者，可发生于卒中后任何时间，而且与卒中患者病死率增高和功能转归不良相关[55]。研究显示，CSVD总体负担越重，卒中后抑郁发生率越高[51,56,57,58]。4 结语
CSVD总体负担可较全面地评估卒中患者的临床转归。随着影像学技术的发展，其他可能的CSVD标记物也将逐一被发现，如脑微梗死等[59]，而现有的总体负担模型却很少纳入这些标记物。在本文中，对既往文献中提出的总体负担模型进行了总结，期望在此基础上，后续研究能利用更为全面的影像学标记物来探索CSVD总体负担在卒中患者转归评估中的作用。
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ANDs
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