阿替普酶AIS 4.5小时静脉溶栓适应证在我国正式获批｜更长的治疗时间窗，更多的患者受益
中国是全球范围内名副其实的卒中大国，根据中国心血管病报告2018，目前我国卒中现患人数已超过千万[1]，而在这其中，约七成为缺血性卒中患者[2]。在有效时间窗内给予静脉阿替普酶（rt-PA，爱通立）溶栓被认为是急性缺血性卒中（AIS）最有效的治疗方式，但数据显示，我国AIS患者发病3小时内的溶栓率不足20%[3]。
自从2008年以来，已有充足的循证医学证据表明，在3~4.5小时的时间窗内进行静脉rt-PA溶栓安全可行，可提高卒中患者良好预后的概率。11月29日，rt-PA用于发病后4.5小内的AIS患者适应证在我国正式获批，继其发病3小时溶栓适应证后溶栓时间窗进一步延长。首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长、中华医学会神经病学分会主任委员、中国卒中学会执行副会长王拥军教授指出，这一延长的溶栓时间窗将有助于进一步提高我国AIS患者的溶栓率，并且大大改善患者预后。
王拥军教授
高发病率、高死亡率、高致残率及高复发率是我国缺血性卒中患者显著的患病特点。据中国卒中全国流行病学调查（NESS-中国），2013年，我国成人（≥20岁）年龄标化卒中患病率为1115/10万，年龄标化发病率为247/10万，死亡率为115/10万，这意味着我国每年估计有1100万卒中患者，每年新发病例达240万，每年因卒中死亡的人数也多达110万，是导致我国居民死亡的首位原因[4]。
众所周知，“时间就是大脑”是改善AIS患者预后的“黄金法则”，发病3小时内采取溶栓治疗是AIS最有效的药物治疗措施。但现实是，目前我国AIS患者3小时内的溶栓率较低，远远落后于欧美国家。根据2016年发布的中国卒中登记研究（CNSR）2期数据，与2007~2008年相比，2012~2013年我国卒中救治的质量已得到显著提升，但溶栓率没有明显改善（18.3%对14.1%）[5]，而美国则随着“跟着指南走”项目的持续推进，2012年，通过优化急诊救治流程，美国AIS患者发病3小时内的溶栓率即达到了82.8%[6]。
“加强对患者的有效救治，提高静脉溶栓率是改善我国AIS患者临床预后的重中之重”，王拥军教授强调。近年来，研究提示，延长溶栓时间窗至4.5小时，仍然可以给患者带来显著的临床获益。
2018年，《中国急性缺血性卒中诊治指南》明确推荐，对缺血性脑卒中发病3小时内（Ⅰ类推荐A级证据）和3~4.5小时（Ⅰ类推荐B级证据）的患者，应按照适应证、禁忌证和相对禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗[2]。2018年美国卒中学会（ASA）/美国心脏学会（AHA）急性缺血性卒中早期管理指南同样明确推荐rt-PA用于经过选择的发病3~4.5小时内的缺血性卒中患者，临床医生应对照静脉溶栓标准决定患者是否适合静脉溶栓（Ⅰ类推荐B-R级证据）[7]。
指南推荐的更新主要是基于近年来研究者在延长溶栓时间窗方面取得的循证医学证据。2009年，发表在《新英格兰医学杂志》的ECASS Ⅲ研究[8]纳入821例AIS患者，评估了卒中发作后3~4.5小时使用rt-PA的有效性与安全性。结果显示，AIS患者发病3~4.5小时使用rt-PA 0.9 mg/kg进行溶栓治疗可较安慰剂显著改善患者3个月的临床预后，90天时，两组mRS评分为0~1分的患者比例分别为52.4%和45.1%[比值比（OR）=1.34，95%可信区间（CI）为1.02~1.76，P=0.04，图]，同时症状性脑出血发生率低，整体发生率为2.4%。
而在我国进行的一项多中心、开放标签的单臂试验共纳入120例AIS患者，结果显示，患者症状发生后3~4.5小时内应用rt-PA静脉溶栓治疗（0.9 mg/kg），63.3%的患者（76/120；95% CI 54.4~71.4%）可获得有利结果（mRS 0~1分），显著高于预先设定的40%阈值（P<0.0001），仅有3例患者（2.5%，95% CI 0.5~7.1%）发生症状性颅内出血（SICH）。这一研究表明，症状发生后3~4.5小时内的中国AIS患者也可以从rt-PA静脉溶栓治疗中获益。
“尽管将溶栓的时间窗延长至4.5小时可以使更多的患者获得溶栓的机会，但临床还是应注意到，不论年龄或卒中严重程度，AIS患者治疗越早，获得良好预后的机会和绝对益处越大。因此，对于卒中的救治，我们当前需要强调的是高效卒中救治体系建设，让每个AIS患者发病后能够及时发现、及时得到救治，而rt-PA溶栓时间窗的延长可以算是一种保底措施，可谓‘药尽其用’，即使患者的救治过程稍有延迟，在发病4.5小时内应用rt-PA仍可带来临床获益。而理想的状态仍然是希望患者能够在发病后尽早启动溶栓，获得更加有效的救治”王拥军教授指出。
事实确实如此，在我国，卒中防控面临的严峻挑战之一即为救治慢、救治少、救治效率有待提高。数据显示，目前我国的平均DNT为95分钟，DNT≤60分钟患者比例仅14.6%，救治延误明显，而美国的DNT已缩短至62分钟[9]。
王拥军教授介绍，“值得提出的是，近年来，我国在政府部门主导下，政府、学会、医院、120急救等多方合作，大力推进适用于我国的高效卒中救治网络建设，包括发布院前急救/急诊急救专家共识，规范急救流程，同时与区域内不同卒中救治能力的医院建立区域协同救治体系，完善院前急救网络；发起中国卒中中心联盟及卒中防治工程，推进卒中中心建设，进一步完善院内救治及管理流程；完善公众教育，促进公众对急性卒中的识别和早期就诊。相信在各方的共同努力下，卒中患者定会得到更加及时高效的救治。”
“此次rt-PA AIS 4.5小时静脉溶栓适应证的获批，无疑是为更多的AIS患者争取了溶栓的机会，这对进一步提高我国AIS患者的溶栓率，进而改善我国患者的临床预后具有重要意义，”王拥军教授指出，“在我国，由于患者及救治流程等多方面的原因，很多患者在到达医院时已超过发病3小时，这就意味其已错过了静脉溶栓的时机，而此次阿替普酶的溶栓时间窗进一步延长至4.5小时，对于更多的卒中患者来说，应该是福音。但仍然需要强调的是，对于AIS患者的救治，时间就是大脑，rt-PA 4.5小时静脉溶栓时间窗的获批并不意味着在患者接受溶栓治疗前有更多的时间可以消耗，AIS患者在卒中发病后4.5小时内仍应尽早接受静脉rt-PA治疗，越早治疗，获益越大。而这不是仅靠临床医生的努力就能实现的，而是需要依赖高效的卒中救治网络体系，理顺院前与院内的规范化救治流程，提高救治效率。此外，完善患者教育，促进公众对AIS的早期识别和急救同样至关重要”。
1. 胡盛寿，高润霖等.《中国心血管病报告 2018》概要. 中国循环杂志2019年3月第34卷第3期
2. 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性卒中诊治指南2018. 中华神经科杂志2018年9月第51卷第9期
3.Wang Y, Liao X et al. Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China: analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry (CNSR)[ J]. Stroke. 2011 Jun;42(6):1658-64.
4. Wu S, Wu B et al. Stroke in China: advances and challenges in epidemiology, prevention, and management[ J]. Lancet Neurol. 2019 Apr;18(4):394-405
5. Li Z, Wang C, Zhao X et al. Substantial Progress Yet Significant Opportunity for Improvement in Stroke Care in China.Stroke. 2016 Nov;47(11):2843-2849.
6. Lin CB, Peterson ED, Smith EE, Saver JL, Liang L, Xian Y, OlsonDM, Shah BR, Hernandez AF, Schwamm LH, Fonarow GC.Emergency medical service hospital prenotification is associatedwith improved evaluation and treatment of acute ischemic stroke.Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:514–522.
7. Furie KL, Jayaraman MV.2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke.Stroke. 2018 Mar;49(3):509-510.
8. Hacke W, Kaste M, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke.N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1317-29.
9. Runqi Wangqin, et al. Journal of the American Heart Association, 2018, 7: e010623.
编辑整理｜中国医学论坛报 寒林