新鲜出炉！系统性红斑狼疮治疗新进展 | EULAR 2021
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6月2日13:00（北京时间6月2日19:00），2021年欧洲抗风湿病联盟年会（EULAR2021）在线上正式开幕。作为风湿免疫领域最重要、最权威的会议之一，医脉通获EULAR授权，将对部分会议内容进行编译整理，与您共飨学术盛宴。
重点一览：
利妥昔单抗与贝利尤单抗联合，可快速有效降低患者的疾病活动度，减少口服激素用量，或可作为累及重要器官、疾病活动度高的重度SLE患者的治疗选择；
一项大型4期研究的事后分析表明，与安慰剂组相比，贝利尤单抗组校正后的累积死亡率及恶性肿瘤发生率均较低，并未发现贝利尤单抗新的安全性问题；
真实世界研究提示，贝利尤单抗是SLE伴有肾小球肾炎患者的有效治疗手段。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，临床诊疗极具挑战，近年来，SLE治疗相关进展一直是国内外各大学术会议的热点话题之一。贝利尤单抗（BEL）是一种重组全人源单抗，可特异性抑制B细胞刺激因子（BLyS）活性。2019年，BEL在中国获批，被批准与常规治疗联合用于在常规治疗基础上仍有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的SLE患者。作为全球首个用于治疗SLE的生物制剂，贝利尤单抗治疗SLE的疗效及安全性究竟如何？本次EULAR会议中，有哪些相关内容，一起来看看吧！
●利妥昔单抗与贝利尤单抗联合，或可为重症SLE患者带来新希望
研究背景：利妥昔单抗（RTM）是一种强效的B细胞耗竭剂，可直接结合B细胞表面抗原CD20，诱导B细胞凋亡。贝利尤单抗（BEL）不直接与B细胞结合，而是通过BLyS间接靶向B细胞，发挥清除B细胞的作用。两者通过不同但互补的机制，协同作用消除外周血中快速增加的B细胞，达到治疗疾病的目的。
研究目的：评估RTM与BEL联合方案治疗活动性SLE的疗效。
研究方法：研究纳入12例中重度SLE患者（中度[SLEDAI-2K<10]，n=4；重度[SLEDAI-2K≥10]，n=8）。其中，5例患者有狼疮肾炎（LN）、血管炎；7例患者以黏膜皮肤及关节表现为主。患者的口服GC剂量依次为：伴有血管炎、LN、脑血管炎的患者中（n=10），1例患者剂量为60mg，剩余9例患者剂量为5mg-10mg；其余2例患者未口服GC。RTM给药剂量为500-2000mg，随后1-6个月联合BEL，BEL的标准给药方案为10 mg/kg，每月1次，共注射7次。评估以下临床终点：治疗有效性、自身抗体水平，以及口服激素用量。
研究结果：最初的3个月随访期，8例患者的疾病活动度（临床或实验室）降低。从BEL开始注射开始，所有患者均有SLE活动度的降低。其中，9例患者SLEDAI-2K活动度评分低于4分，只有1例患者SLE病情加重（因遗漏注射BEL），该患者接受标准剂量的GC治疗。实验室检查显示，患者的实验室标志物水平显著降低（dsDNA：101 [39;250] U/ml vs 19 [9;70] U/ml）；С3：0.44 [0.39;0.59] g/l vs 0.81 [0.72;0.87] g/l；С4：0.06 [0.031;0.1] g/l vs 0.14 [0.13;0.14] g/l）。多数患者的口服GC剂量均有所降低（表1），无严重感染事件发生。
表1 口服激素剂量（泼尼松），mg
RTM：利妥昔单抗；BLM：贝利尤单抗
研究结论：研究结果表明，RTM+BEL联合方案可在短期控制SLE疾病活动，RTM与BEL的联合可进一步扩大RTM的临床获益，并最大程度降低SLE复发或加重的风险。同时，两种药物联合有助于快速有效降低患者的疾病活动度，降低SLE实验室标志物水平（ds-DNA、C3、C4），并减少口服激素用量。研究证实，利妥昔单抗与贝利尤单抗的联合方案，可用于治疗累及重要器官、疾病活动度高的重度SLE患者。
●贝利尤单抗治疗活动性SLE患者，长期安全：来自大型4期随机，安慰剂对照，双盲临床研究（BASE研究）2年随访结果
研究背景及目的：既往有研究表明贝利尤单抗治疗会增加患者死亡率及重大不良事件发生率，如恶性肿瘤发生风险升高，其长期治疗的安全性有待进一步研究加以证实。BASE研究是一项进行中的双盲，安慰剂对照，为期52周的4期临床试验（NCT01705977），该研究是SLE领域目前为止规模最大的临床研究。对BASE研究进行事后分析，随访时间为2年，评估BEL治疗活动性、自身抗体阳性的成年SLE患者2年的长期安全性，即全因死亡率及恶性肿瘤发生率。
研究方法：纳入BASE研究4019例成年活动性SLE患者，分别于D0、D14、D28，为患者随机静脉注射（IV）BEL（10 mg/kg IV）或安慰剂，随后每月注射1次，直至48周。所有患者（包括提前中止BEL治疗的患者）每年接受1次电话随访。2年随访结束时，记录评估患者的死亡率及恶性肿瘤发生率。
研究结果：2年随访期患者的基线特征与1年治疗期相匹配。2年随访结束时，BEL组及安慰剂组分别有10.7%和9.5%的患者再次接受BEL或安慰剂注射。与安慰剂组相比，BEL组校正后的累积死亡率及恶性肿瘤发生率均较低（表2）。
表2 BASE研究1年治疗期及事后分析2年随访期间的死亡率及恶性肿瘤发生率
MedDRA：监管活动医学词典；SOC：系统器官分类
研究结论：这项为期2年的BASE研究事后分析，进一步提供了贝利尤单抗可靠的安全性数据，对于自身抗体阳性、接受过标准治疗的活动性SLE患者，未发现贝利尤单抗新的安全性问题。
●真实世界贝利尤单抗治疗狼疮肾炎，安全有效：来自一项大型多中心前瞻性队列研究
研究背景：肾脏是SLE最常累及的器官，LN是SLE的主要并发症之一。研究证实，靶向药物可有效控制LN，尤其是难治性LN患者的病情。
研究目的：评估真实世界中BEL治疗SLE伴有肾小球肾炎（GN）患者的肾脏缓解情况。
研究方法：纳入意大利多中心研究（BeRLiSS研究）中蛋白尿>0.5 g/24 h和/或基线时有活动性沉积的SLE患者，所有患者每月接受BEL IV 10 mg/kg+标准治疗。完全肾脏缓解（CRR）定义为蛋白尿<0.5 g/24 h，估算肾小球滤过率（eGFR）≥90ml/min/1.73m2，且无挽救治疗。主要疗效肾脏缓解（PERR）定义为蛋白尿≤0.7 g/24 h，eGFR≥60ml/min/1.73m2，且无挽救治疗。此外，研究通过多元回归分析评估12个月及24个月达到CRR及PERR的患者比例及相应预测因素。
研究结果：共有91例患者纳入研究，79例为女性患者，平均年龄为40.51±9.03岁，患病时间中位值为12.18±8.15年，BEL治疗后中位随访时间为22个月。
基线时，20例患者蛋白尿水平0.5 g/d~1 g/d，17例患者蛋白尿水平1 g/d~2 g/d，13例患者蛋白尿水平≥2 g/d。20例患者（22%）在GN发病时即接受BEL治疗，其余患者在肾脏累及加重时才启动BEL治疗。
75例患者行肾活检显示：1例I型；4例II型；14例III型；47例IV型；9例V型。基线血清肌酐水平为82.44±29.26 umol/L，15例患者基线时eGFR<60ml/min/1.73m2。
70例患者（76.9%）接受以下免疫抑制剂治疗：霉酚酸酯（n=47）、硫唑嘌呤（n=15）、环孢素（n=5）。60例患者（65.9%）接受抗疟药治疗。随访期间，34例患者（37.4%）达到了CRR。其中，5例患者（14.7%）病情复发，29例患者（85.3%）维持缓解。达到CRR的平均时间为9.71±5.91个月。
多元回归分析显示，基线时蛋白尿水平高，是6个月（CRR：OR 0.044，95% CI 0.006-0.320，p=0.002；PERR：OR 0.232，95% CI 0.091-0.596，p=0.002 ）及12个月（CRR：OR 0.029，95% CI 0.002-0.556，p=0.019；PERR：OR 0.056，95% CI 0.009-0.327，p=0.001）时患者达到CRR及PERR的不良预测因素。基线时肌酐水平高是肾脏缓解情况的独立不良因素。6个月的肾脏缓解情况，是后续12个月及24个月肾脏缓解情况的高度预测因素。
研究结论：在真实世界中，贝利尤单抗是SLE伴有GN患者的有效治疗手段。
医脉通整理编译自：
1.Mesnyankina, et al. EULAR 2021 Virtual Congress. Abstract AB0284.
2.S. Sheikh, et al. EULAR 2021 Virtual Congress. Abstract AB0288.
3.F. Saccon, et al. EULAR 2021 Virtual Congress. Abstract POS0693.