我们离真正的“延年益寿丹”有多远？

在我上一篇综述抗衰老药物的研发现状的时候说过，2013年，美国国家老龄研究所启动了一个叫 ITP (Interventions Testing Program) 的大项目 ^1,2，在小鼠身上测试了很多可能延缓衰老的化学物质。

任何人都可以提名他们认为值得测试的化合物，前提条件是能够提供足够的论证。如果这种化学物质通过了筛选，就会在缅因州，密歇根州和得克萨斯州的三个独立的实验室里，用杂交系小鼠进行测试，确保数据具有可重复性。

这个项目测试的物质包罗万象，有药、保健品、食物、激素等等等等。现在还在进行中，每年测试3-5个化合物。

目前有六个化合物发现对小鼠有用：

•  阿司匹林 ³，17-α-雌二醇 ^4,5，普天登 ⁵ 和去甲二氢愈创木酸 (NDGA) ^3,4：

   只增加雄老鼠的寿命，对雌老鼠无效。

•  阿卡波糖 ^4,5：从4个月大就开始服用，雌雄老鼠都有效，雄老鼠效果更明显。但是从16个月大开始服用，只增加雄老鼠的寿命。

•  雷帕霉素 ^6-8：雌雄老鼠都有效。

而被测试发现无效的，包括了家喻户晓的鱼油，绿茶提取物，姜黄素，红葡萄酒成分白藜芦醇和辛伐他汀。

其中效果最明显的就是雷帕霉素。20个月大的小鼠 (相当于60岁的人) 服用了雷帕霉素以后，寿命增加了9-14%。

这是个令人激动的发现。现在的保健品市场充斥了各种各样声称可以延缓衰老的补品，然而通常没有任何证据来支持这些宣称的疗效。

科学家们虽然发现了很多化学物质有延长寿命的作用，但大部分的作用都小于10%，或者只限于某种特殊的小鼠品系。

因为这个发现，雷帕霉素被炒的大热。很多媒体把它比作长生不老之泉。但是，我必须强调雷帕霉素具有许多副作用，包括抑制免疫系统, 引起溃疡疮和抑制伤口愈合。目前还不知道毒性是否会超过有益的作用。什么剂量和最好什么时候给病人吃也没有弄清楚。

应该说这个新发现可以帮助我们更好的理解人衰老的机理。希望通过这些临床测试能够找到预测药效的分子标记，缩短以后的抗衰老药物的研发时间。并且能研发出新的，只有有益作用，副作用很小的真正的“延年益寿丹”。

雷帕霉素的发现史非常的有意思，我会专门在下一篇讲。这篇讲讲这个老药怎么被发现具有抗衰老的新作用的。

雷帕霉素在1999年9月由惠氏公司推出上市，用于防止器官移植以后的排斥反应，后来也用于治疗某些癌症。

小鼠

在美国国家老龄研究所的三个研究中心的研究里，雷帕霉素被混在食物里面给600天大的杂交系小鼠吃。这三个实验室独立得出了相同的结论：吃了混有雷帕霉素饮食的雄性和雌性小鼠，比对照组活得长了28%和38%。雄老鼠的平均寿命提高了9%，雌老鼠的提高了14%。这相当于让一个60岁的人活到了95岁。

要知道，在人身上，如果能够预防所有因为动脉粥样硬化和癌症引起的死亡，人的平均寿命也只能延长不到9%。

其实，在这个实验里，把雷帕霉素给比较老的600天大的小鼠吃可以算是歪打正着。一开始，研究人员把雷帕霉素简单的混在小鼠的食物里面，可是这种方法并没有导致小鼠的血液里有很多的雷帕霉素。

他们花了一年的时间开发了一种胶囊，把雷帕霉素封在胶囊里面，喂给小鼠吃，从而可以让雷帕霉素定时溶解在消化系统里面。等到这个胶囊做完，原先计划用来做实验的小鼠也老了，到了一个别的大多数化学物质都不起作用的年纪。可是出乎大家的预料，即使在这么老的小鼠里，雷帕霉素对雌雄小鼠都有可重复的作用。

狗

狗的平均寿命比老鼠长一些，比人短，在10-13年之间。美国华盛顿大学的研究人员给24只六岁以上的宠物狗，每周三片低剂量的雷帕霉素。连续服用十周以后，研究人员用超声心电图来观察动物心脏功能的变化。服用雷帕霉素的狗心脏功能或是得到了改善。而且，一开始心脏功能越差的狗得到的改善越大 ⁹。

研究人员将取样更多的狗，同时延长给药的时间，验证其对心脏功能的影响，并确定是否能显著改善狗的健康寿命，并且降低死亡率。

人

我以前说过衰老到现在还没有被真正定义为疾病。人体临床实验以延长绝对寿命作为主要重点是不现实的，时间人力物力财力上都很难实现。现在进行的临床实验都是寻找某些老年的疾病作为切入点，用一些间接的指标来证明药物的作用。

2014年，《科学转化医学》上发表了一个由跨国大药企诺华做的，雷帕霉素类似物“依维莫司片 (癌伏妥) ”的二期临床实验。在这个实验里，研究人员独具匠心地找到了一个突破口 ¹⁰。

年纪大了，就有免疫老化一说，指的是老人免疫功能衰退，抵抗感染和针对疫苗产生抗体的能力都会减弱。

诺华的研究人员，给218位65岁以上的澳大利亚和新西兰的志愿者低剂量的依维莫司片六周。药物停了两周以后，给老人们注射流感疫苗，看药物组和对照组的老人产生免疫反应的强弱。

他们发现，药物组的老人对流感疫苗产生的抗体比对照组多了20%。

这个增强免疫力的结果，和传统剂量的依维莫司片免疫抑制作用完全相反。暗示着低剂量的雷帕霉素类似物可能有延缓衰老或者某些老年病的作用。

这是第一个化合物在人体实验中显示可能有延缓衰老的作用。可以称得上是抗衰老药物研究的一个重要的转折点。

今年五月，诺华将依维莫司片和另一个化合物的下一步临床开发转卖给了PureTech Health公司。根据协议，PureTech将建立一个子公司resTORbio，进行2b临床实验，看能否降低老年患者发生呼吸道感染的风险。研究结果预计在2018年下半年会得到。很…期…待。

题外话：2011年5月，FDA批准依维莫司片用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤，苹果公司创始人史蒂夫·乔布斯得的癌症。

参考文献：

1. Nadon, N. L. et al. Design of aging intervention studies: the NIA interventions testing program. Age (Dordr) 30, 187-199, doi:10.1007/s11357-008-9048-1 (2008).

2. Nadon, N. L., Strong, R., Miller, R. A. & Harrison, D. E. NIA Interventions Testing Program: Investigating Putative Aging Intervention Agents in a Genetically Heterogeneous Mouse Model. EBioMedicine 21, 3-4, doi:10.1016/j.ebiom.2016.11.038 (2017).

3. Strong, R. et al. Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging Cell 7, 641-650, doi:10.1111/j.1474-9726.2008.00414.x (2008).

4. Harrison, D. E. et al. Acarbose, 17-alpha-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging Cell 13, 273-282, doi:10.1111/acel.12170 (2014).

5. Strong, R. et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an alpha-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell 15, 872-884, doi:10.1111/acel.12496 (2016).

6. Harrison, D. E. et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 460, 392-395, doi:10.1038/nature08221 (2009).

7. Miller, R. A. et al. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 66, 191-201, doi:10.1093/gerona/glq178 (2011).

8. Strong, R. et al. Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 68, 6-16, doi:10.1093/gerona/gls070 (2013).

9. Urfer, S. R. et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. Geroscience 39, 117-127, doi:10.1007/s11357-017-9972-z (2017).

10. Mannick, J. B. et al. mTOR inhibition improves immune function in the elderly. Sci Transl Med 6, 268ra179, doi:10.1126/scitranslmed.3009892 (2014).

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