早产儿皮层折叠扩张动态模式

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在大脑发育的第7~9个月，大脑会呈现动态的皮层扩张或折叠。来自南印第安纳大学的Kara E.Garcia等人在PNAS上发表文章，利用新提出的aMSM方法，基于早产儿在多时间点采集的数据，生成了他们的皮层扩展平滑图像。利用这些平滑图像，可以量化地评估大脑区域不同的发育模式。该方法也可以应用到其他疾病发展相关的研究。

关键词：早产儿 皮层折叠 皮层扩张  aMSM

前言

在胎儿或早产儿的发育的最后几周，人类大脑经历了关键的连接改变和细胞成熟。大脑皮层表面积急剧增加，同时大脑皮层褶皱复杂度变大。物理模拟发现皮层褶皱的的形成是因为力学不稳定性，外面的灰质生长得比下面的白质快。这些模型精测地预测了褶皱内部的压力模式，并且解释了褶皱的异常状况,比如多小脑回（polymicrogyria）和巨脑回（pachygyria）。然而，即使最近的基于现实中大脑几何学的皮层生长模型，也没有准确地重现人脑基本的折叠模式。这些不符令人开始考虑其他影响皮层生长的因素，比如白质轴突的伸展、区域物理属性差异或区域发育差异等。

MRI技术以及皮层重建技术的发展让我们能够定量地研究发育过程中的皮层结构和连接情况。然而，随着皮层发育测量其物理增长模式仍是一个挑战。在多次扫描中需要对相对应的点进行定位。目前，在临床研究中主要对大脑整体的形状或者皮层扩展进行测量，尽管已有证据表明大脑不同区域的发育情况并不一样。比如，初级感觉运动皮层比其他皮层成熟得早、折叠得早。此外，即使微小的或者局部的皮层折叠异常都和癫痫、孤独症以及精神分裂症等疾病有关。

为了对皮层发育进行更细致的研究，已有几个研究小组对大脑进行了分割。但是人工分割的区域会产生误差，需要耗时耗力的修正。先验的分割也会导致误差，如果真正的脑区不对应于假定的区域。本文用不依赖ROI的方法来评估皮层发育的时间空间模式。利用最近发展的aMSM方法（anatomical multimodal surfacematching），可以得到同一被试不同时刻影像数据上的指导点（physically guided point） 的对应关系。然后利用小球模型（spherical framework）对脑沟和脑回进行结构匹配，并对不可能的形变施加惩罚措施。最终，可以得到每个被试的区域变化的皮层扩张平滑图像。

本文对皮层折叠动态扩张情况进行了全面的定量研究。文中报道了有显著性差异的脑区，这和已建立的细胞成熟模式的结果是一致的，此外也发现了一些新的折叠现象。这表明婴儿的皮层发育模式并非统一的，该结果可以指导未来皮层区域发育的研究，并由此进行更精准的皮层发育仿真实验。由于我们的工具可以在神经科学社区免费获得，文中的方法或可用于与发育以及疾病发展相关的研究。

结果

为了研究皮层折叠过程中皮层的发育情况，我们研究了30个早产儿的左右脑。采集了2-4次数据，其中6个被试因为脑损伤被排除，但是也同样对他们皮层发育情况做了分析。

图1 ：皮层整体面积和折叠随时间变化情况。

（A）被试28、30、33、36周时皮层厚度，皮层表面颜色表示曲率，K*,一个折叠程度的指标

（B）左侧：皮层总面积，右侧：皮层平均曲率随时间变化情况。这种基于全脑的测量方法，没有提供区域形态学变化的信息。

图2：用aMSM方法进行纵向配准。

（A）对每个被试每个时间点，都生成了他们的皮层表面，输入的表面用红点做了标记，重采样到“标准表面”后，标记位置发生变化（黑点）

（B）平均曲率

（C）aMSM方法会移动标记点，以优化曲面匹配，并最小化曲面间形变的影响（D）aMSM方法输出的结果，图像已经过良好的对齐。

图3：随着时间变化，被试有明显的皮层扩张梯度，从上到下年龄依次变大

图4：不同被试的皮层扩张或者折叠是一致的。

（A）: 被试间不同时期的皮层配准到30周时的模板，进行比较

（B）：从30-38周，皮层扩张最大，折叠最突出的在侧顶叶-颞叶-枕叶区域，以及侧额叶，黑色和白色线圈出的区域是扩张最明显的区域，比平均值高很多。

图5：随着时间变化，皮层扩张最明显的区域

（A）:随时间变化，左右脑的扩张程度图

（B）:扩张程度和均值有显著性差异的脑区。左侧：侧顶叶，颞叶，枕叶以及前额叶扩张程度增高（红色表示），内侧额叶，脑岛扩张程度降低（蓝色表示）。右侧：初级感觉运动区。视觉皮层扩张程度减小（绿色），颞叶扩张程度增加（黄色）。

图6 最初生长迅速的皮层的生长率下降。

（A）区域皮层的生长情况（15个健康被试共27次测量，左右半脑的10个顶点），随着时间变化顶点3,8,9（运动，感觉运动和视觉区）生长速度下降。1-2,4-6,10基本保持不变。

（B）比较健康被试和IV/IVH被试的皮层生长速率。对于IVH被试，皮层生长速度起初在枕叶、颞叶减少，随后恢复到正常水平。

图7：早产儿的皮层发育模式可能会持续下去

（A）我们发现最大的扩展区域从中央沟开始，随后是顶叶、前额叶、颞叶。发育最慢的是初级视觉皮层。

（B）产后的趋势会延续这个模式，发育最快的是顶叶、颞叶、前额叶皮层，扩展最慢的是脑岛、初级视觉皮层。

（C）图示说明了发育最快区域的生长轨迹，初级运动、感觉、视觉皮层。

讨论：

本文我们用自动的定量的方法纵向研究早产儿区域的皮层发育情况。用aMSM的方法不仅能准确地对大脑表面沟回进行配准，还能减少皮层表面的扭曲。这种方法提高了纵向研究中皮层的配准精度。其他的配准方法不能得到光滑的皮层扩张图，这也是本文方法的优势所在。本研究对曲率进行匹配，曲率是任何皮层重建的本质特征。aMSM方法还允许基于多模态成像的配准，这更提高了配准的精确性。

本研究提供了个体随时间变化的连续的皮层扩张图，可以对皮层进行连续的统计分析。没有了ROI的限制，得到了时间空间变化的皮层发育成熟的轨迹。在许多方面，这种发育模式和之前研究的结果是一致的。弥散张量成像以及组织学研究发现，最早成熟的是初级感觉运动皮层，其次是视觉皮层，最后是前额叶。在早产儿皮层折叠中也发现了相似的成熟模式。

如图7所示，我们发现的早产儿第三个月的皮层发育模式也可能和随后的儿童时期的皮层发育有关。胎儿磁共振体积研究发现，皮层发育最大的是中央沟，这个区域在20-24周以及24-28周发育，脑岛以及扣带眶回也比平均的增长大。相似地，我们发现在28-30周时中央沟区域面积是发育最大的。这和之前研究结果是一致的。

本研究的一个缺陷是被试是早产儿而不是胎儿。随着头动校正方法的改善，对胎儿的扫描变得更容易，可以更快地发现其快速的、不同的发育模式。尽管我们的研究结果和之前报告的发育模式是一致的，但仍需后续研究进行验证。此外，目前的研究方法还不能为折叠模式进行全面定性，因为亚回区域的快速发育需要更高分辨率的数据研究。

我们也得到了和之前用基于ROI的方法相反的结果。比如，通过将大脑分成几个大脑区来分析早产儿的皮层发育模式。该研究发现在顶叶和枕叶的皮层扩展较大，但是在颞叶皮层扩展较小。我们推测这种差异的产生是因为他们将脑岛和内侧颞叶包含在颞叶区域。这些区域的低扩张也许抵消了我们发现的侧颞叶高扩张。

最后，我们注意到对于脑室扩大的婴儿，文中方法可清楚地探测到皮层局部生长变化。图6B提供一个例子，异常的折叠模式在每个时间点都存在。像图4展示的一样，折叠模式不能代表潜在的发育情况。我们的结果显示在某些特定脑区的发育速度降低，最后恢复到平均水平。就像本文对皮层区域不同的发育模式的研究一样，文中方法将来可以用来研究特殊损伤、基因或者异常环境变量导致的差异。

参考文献：Garcia KE, Robinson E C, Alexopoulos D, et al. Dynamic patterns of cortical expansionduring folding of the preterm human brain[J]. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences, 2018: 201715451.

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