AJP:DTI概率追踪机器学习研究:青少年阈下抑郁患者早期白质微结构的变化

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来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）的Hélène Vulser等研究人员在American Journal of Psychiatry（AJP）期刊上发表了患有阈下抑郁（Subthreshold Depression）的青少年白质微观结构的早期变化的相关研究。本研究基于弥散张量成像，采用TBSS（Tract-based spatial statistics）方法，探究了患有阈下抑郁症的青少年的大脑微结构的改变。本研究发现患有阈下抑郁的青少年患有在前胼胝体（anterior corpus callosum）区域有更低各向特异性（Fractional Anisotropy，FA）和更高径向弥散度（radial diffusivity, RD）。纤维追踪分析表明，右侧扣带的白质纤维束也具有更低的FA，从胼胝体连接到右侧前扣带纤维束具有更低的FA和更高的平均弥散度（mean diffusivity，MD）。在纵向研究中，基于机器学习方法的结果表明，脑区具有的FA值越低，则被试患抑郁症的风险就越高，意味着从胼胝体到前扣带的纤维束的FA值可以预测青少年转化为抑郁症患者的风险。

关键字：阈下抑郁症，DTI，TBSS，概率追踪，机器学习；

本研究中的神经影像数据和临床数据来自于4个欧洲国家中8个地区的14岁左右的青少年被试。所有青少年被试的精神状况均通过发育和幸福评估测试（Development and Well-Being Assessment, DAWBA）进行评估。如果受试者在过去的4周内存在至少三种抑郁症症状、至少一项的核心症状（非正常抑郁、易怒、兴趣丧失）和至少两项DSM-IV抑郁症状，则该被试被判定为患有阈下抑郁症。最后，在基线（14岁）研究中，2223名青少年完成了DAWBA评估。其中，37名（1.7）患有抑郁症和301名（13.5%）患有阈下抑郁症。经过数据筛选和质量控制，本研究共包含了96名患有阈下抑郁症的青少年和336名健康对照。另外，在2年后的随访中研究中（16岁），所有被试进行相同的评估（DAWBA），但是未采集神经影像数据。其中，随访研究中包含了84%（N=81）原始的阈下抑郁症被试和84.5%（N=284）原始正常对照被试()。如表1所示。

本研究基于弥散张量影像进行了相关指标的计算和追踪分析。首先，本研究计算了各向特异性(fractional anisotropy, FA)、平均弥散度(Mean Diffusivity, MD)、纵向弥散度(Axial Diffusivity, AD)和径向弥散度(Radial Diffusivity ,RD)。其次，本研究采用TBSS分析对FA数据进行了基于体素的统计学分析，创建了平均FA纤维骨架，然后将FA、MD、AD和RD配准到该骨架。再者，本研究基于组间比较结果定义为种子区域，然后针对该种子区域进行了概率弥散追踪分析。最后，本研究对上述测量指标进行了横断分析（Cross-sectional analysis）、纵向分析（Longitudinal analysis）和后验分析（Post hoc analysis）等相关的统计分析。在本研究中，横断分析主要是采用了一般线性模型对FA和MD及各种临床表征进行了组间比较；纵向分析主要包括：利用三项逻辑回归分析（Binomial logistic regression analyses）探究14岁阈下抑郁症和16岁抑郁症之间的相关性；利用因果中介分析（Causal mediation analyses）探究FA和MD测量指标是否可以表征14岁阈下抑郁症和16岁抑郁症之间的关系；利用一般线性模型用来探究临床表征与14岁阈下抑郁症和16岁抑郁症之间的关系；后验分析主要是利用另外的686名受试者的数据来探究本研究结果的可重复性和特异性。另外，本研究基于提取的14岁受试者的前胼胝体到追踪到前扣带回纤维束的FA值，利用机器学习的方法对16岁抑郁症的诊断进行了预测。

表1 患有阈下抑郁症受试者在基线和随访研究中与正常对照的临床表组间分析

研究结果

人口统计学和临床特征

在基线研究中，与正常对照相比，患有阈下抑郁症的青少年在绝望、焦虑、冲动和神经质方面的评分显著增高，同时在外向、随和和尽责方面的评分显著降低。如表1所示。此外，患有阈下抑郁症的青少年具有较高水平的负面生活事件、更大的拥有至少一个非白人的父母的可能性和更多的家庭经济困难。研究结果中未发现性别和群体的交互作用。

在随访研究中，除了焦虑敏感性之外，患有阈下抑郁症的受试者与健康对照在其他临床表征方面具有相似的差异。另外，患有阈下抑郁症的受试者的自残行为与基线相比有所增加，同时受试者具有更高患有阈下抑郁、完全抑郁或酗酒的可能性。

基于DTI的全脑分析

与正常对照相比，患有阈下抑郁症的受试者整体上具有更低的FA值和和更高的RD值。另外，本研究在胼胝体的前体和膝脑区（包括forceps minor和the anterior thalamic radiation）上也发现FA值的显著降低和RD值的显著增加。如表2和图1A所示。

表2 基线下与正常对照相比，患阈下抑郁症患者的神经影像表征

跟踪分析

本研究采用前胼胝体作为种子点进行了概率追踪，患有阈下抑郁症的受试者表现为更高的数目的纤维束（平均>1000）追踪到了前扣带回（Brodmann’s areas [BA] 24、25、32和33）、额中回（BA 9、10和46）、额极（BA 9、10、11和12）和扣带旁回（BA 24和32）。如图1B所示。

经过多重比较校正后，患有阈下抑郁症患者的前胼胝体和前扣带（包括forceps minor, cingulum, anterior thalamicradiation, superior longitudinal fasciculus和inferior-occipital fasciculus）之间的重建的纤维束的FA值显著降低和MD及RD值显著增高，如表2所示。

在扣带（cingulum）和钩束（uncinate fasciculus）的追踪分析中，患有阈下抑郁症的青少年具有更高数量的纤维数目，同时在右侧扣带具有更低的FA值和更高的RD值，MD和AD值未发现显著差异。如表2所示。

图1 各项特异性（FA）和纤维追踪分析结果

纵向分析

研究结果发现在14岁患有阈下抑郁症与在16岁更高风险患抑郁症之间显著相关（odds ratio=3.96, 95% CI=1.27, 12.38）。同时，14岁时神经质和绝望方面评分升高也与16岁患有抑郁症风险的增加显著相关（b=6.61, t=1.88, p<0.001,和b=3.43,t=0.78,p<0.001），但是，在所有DTI测量指标上未发现显著相关。

因果中介分析发现从前胼胝体到前扣带的纤维束的更低FA值占了基线时阈下抑郁和16岁抑郁关系改变的21%（p=0.01）。如图2A和B所示。尽管缺乏统计学意义的显著性，更高的MD值也具有中介效应（mediation effect, p = 0.06）。如表3所示。

表3  14岁阈下抑郁患者与16岁抑郁患者的各项特异性（FA）和平均弥散度（MD）的因果中介分析

后验分析

    在本研究的样本中，14岁患有阈下抑郁与16岁患各种DSM-IV障碍的风险增加具有显著相关。从前胼胝体到前扣带的纤维束更低的FA值能够预测16岁患抑郁症风险的增加，但不能预测其他障碍风险的增加（无论在研究数据样本中，还是在686个青少年的样本中）。相反地，在基线中神经质和绝望方面评分的增加在14岁患有阈下抑郁和16岁患有抑郁或患有其他障碍症风险增加之间的关系中起到中介作用。最后，利用FA值进行16岁抑郁症的个体预测的曲线下面积为0.75（p<0.001），该结果表明FA值可以预测个别青少年的抑郁症的发病。

图2 14岁阈下抑郁和16岁抑郁之间的中介（Mediation）效应

一句话总结：本研究利用弥散张量成像研究了青少年阈下抑郁症的白质微观结构的早期变化，研究结果表明从前胼胝体追踪到前扣带的纤维束的FA值显著降低，能够预测青少年向抑郁症转化的风险增加。

参考文献：Vulser H, Paillère Martinot M L, Artiges E, et al. EarlyVariations in White Matter Microstructure and Depression Outcome in AdolescentsWith Subthreshold Depression[J]. American Journal of Psychiatry, 2018: appi.ajp. 2018.17070825.

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