中老年睡眠呼吸暂停综合症患者的大脑灰质变化
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来自加拿大魁北克省蒙特利尔圣心医院睡眠医学高级研究中心的Andree-Ann Baril等研究人员在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine(if:15.2)上发表了关于阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（obstructive sleep apnea，OSA）对大脑灰质影响的研究。结果表明，OSA患者的基于FreeSurfer的自动分割的灰质体积显著增加；低血氧症的严重程度与皮层厚度的增加存在显著相关。
关键词：睡眠呼吸暂停综合症、低氧血症、灰质体积、皮层厚度
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症导致间歇性低氧血症、血流动力波动和睡眠碎片化，所有这些症状均有可能对大脑灰质造成一定的损伤。大脑灰质变化可以通过神经影像学间接评估。因此，本研究旨在探究中老年人群中，阻塞性睡眠呼吸障碍的严重程度是否与大脑灰质变化存在密切关联。本研究收集了71名患有阻塞性睡眠呼吸障碍（OSA）的中老年人的T1加权磁共振影像（T1-weighted MRI），并进行了基于体素的形态学分析和基于FreeSurfer自动分割的皮层及皮层下的体积和皮层厚度的计算。最后，本研究在大脑灰质特征和OSA严重程度之间进行了回归分析。研究结果表明患有OSA受试者的基于FreeSurfer自动分割的灰质体积显著增加。严重的低氧血症与左外侧的前额叶皮层体积和厚度的增加显著相关。同时，严重的低氧血症与右侧额极、右外侧顶叶和左侧扣下回皮层厚度增加密切相关。呼吸障碍与右侧杏仁核体积呈现正相关，同时睡眠碎片化与右侧额下回皮层厚度呈现正相关。本研究结果表明OSA患者的大脑灰质肥大和增厚与低氧血症症、呼吸障碍和睡眠碎片化密切相关。在中老年群体中，大脑结构的灰质变化表示了阻塞性症状前期的适应性/反应性脑机制。
本研究招募了71名健康或新患病未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleep apnea，OSA）的受试者。所有的受试者均在实验室中接受整夜的睡眠评估和磁共振影像的采集。尽管呼吸紊乱指数（apnea–hypopneaindex，AHI）是最常用来表征的OSA严重程度的变量，但与氧饱和度和睡眠质量相关的其他变量也与OSA的严重程度存在密切关系。因此，本研究利用了主成分分析（principalcomponent analysis）提取表征OSA严重程度的标记（包括低氧血症症、呼吸障碍和睡眠碎片化）。详情请见表1.
本研究对T1加权磁共振影像采用了基于体素的形态学分析和FreeSurfer自动分割分析，如图1所示。其中，在基于体素的形态学分析中，本研究基于SPM8和VBM8工具包采用VBM8中的默认处理流程，计算了大脑灰质体积，然后对OSA严重标记（低氧血症、呼吸障碍和睡眠碎片化）和灰质体积之间的相关性进行了多变量回归分析。在FreeSufer自动分割分析中，本研究采用了FreeSurfer的默认处理流程，计算了大脑皮层和皮层下结构的体积和厚度，然后对OSA严重程度标记与皮层体积及皮层厚度之间的相关性进行了分层线性回归分析。此外，在回归模型分析中，本研究均回归掉了年龄、性别、体重指数和颅内体积的影响。
表1 通过主成分分析提取的OSA严重程度标记
图1 大脑灰质特征提取流程
研究结果
样本的临床表征
本研究初期对78名受试者进行睡眠评估和磁共振数据扫描。经过数据质量控制后，本研究保留了71名受试者（年龄范围为：55-76岁，平均年龄：65.3岁，标准差：5.6岁）。然后，本研究基于AHI指标和one-way方差分析将71名样本划分为4亚组：健康对照组（AHI<5，占样本总量的17%），轻度OSA组（5≤AHI<15，占样本重量的42%），中度OSA组（15≤AHI<30，占样本重量的16%）和重度OSA组（AHI≥30，占样本重量的25%）。其中，AHI范围为0.2-96.6次/小时，35%的患者在参与本研究前有过OSA相关的抱怨或怀疑患有OSA（打鼾、日间嗜睡、精神萎靡、床伴有呼吸障碍）。
本研究对四组OSA患者的Epworth睡眠量表、Beck抑郁症和焦虑量表、蒙特利尔认知评分、最差精神状态评分和血管负荷指数进行了统计学的比较与分析（如表2所示）。分析结果表明， OSA严重程度的标记和上述的量表评分未发现显著相关性。实际上，少数患有轻度OSA的患者有日间嗜睡(33%患者的Epworth睡眠评分不小于10)、抑郁症状(26%患者的Beck抑郁评分II不小于10)、焦虑症状（12%患者的Beck焦虑评分不小于10）和认知障碍（16%患者的蒙特利尔认知评分小于26）。上述研究结果表明，本研究中的OSA受试者在嗜睡、情绪和整体认知方面未表现出明显症状，并且上述症状与OSA的严重程度无关。其中，少数的OSA患者具有肥胖（25%的患者身体重量指数不小于30kg/㎡）或心血管危险因素和疾病（31%患者的心血管负荷指数大于1）。
表2 OSA患者的临床和睡眠监测参数
大脑灰质肥大和增厚与OSA严重程度关系
本研究在VBM分析中未发现任何OSA严重程度标记和灰质体积之间存在显著的相关性。相反地，在基于FreeSurfer自动分割分析中，本研究发现在皮层厚度和体积与OSA严重程度的标记之间存在密切相关。详见表3和图2。密切相关主要表现在皮层厚度和低氧血症程度之间。研究发现，低氧血症程度越严重，左侧额中喙回、右侧额极、右侧顶上叶和顶下叶、右侧扣带后回的皮层厚度越大。同时，低氧血症程度也与左侧额下眶部体积呈正相关。此外，呼吸障碍与右侧杏仁核灰质肥大之间存在显著的正相关性，睡眠碎片化程度加重与右侧额下回三角区的灰质厚度增加存在显著相关。
本研究对大脑灰质肥大和增厚与OSA严重程度的密切关联进行进一步的分析。研究结果表明，基于FreeSurfer自动分割，本研究在趋势水平上发现脑区的皮层厚度（右侧额中喙回、左顶下回和右侧扣带后回）及皮层下脑区体积（左侧杏仁核、海马和丘脑）与低氧血症程度存在显著的正相关（R2： 0.01<p<0.05；预测OSA成分：p<0.01；β: 0.24<p<0.40）。此外，为评估大脑灰质和OSA严重标记在轻度OSA患者中的相关性，本研究在轻度OSA患者（AHI<30）和正常对照组上进行了相关分析。基于FreeSurfer自动分割，研究结果表明额顶区的体积增加与低氧血症程度存在显著相关，左侧丘脑和楔前叶的体积增加与呼吸障碍存在显著相关。
图2 采用FreeSurfer自动分割分析得到的与OSA严重程度标记密切相关的脑区
表3 OSA严重程度标记和灰质体积、厚度增大脑区间的回归显著性
总结：本研究通过对71名OSA患者进行大脑灰质与OSA严重程度之间的相关性分析，表明OSA的严重程度标记（低氧血症、呼吸障碍和睡眠碎片化）与皮层厚度和灰质体积的增加密切相关。未来需要进一步的纵向研究来加深人们对中老年群体的OSA与神经退行性病变之间关系的理解。
参考文献：Baril A, Gagnon K, Brayet P, et al. Gray MatterHypertrophy and Thickening with Obstructive Sleep Apnea in Middle-aged andOlder Adults[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2017, 195(11): 1509-1518.
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