Nature neuroscience：个体功能网络分区的分割方法

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识别个体大脑的独特功能结构的是走向个体化医学和理解人类认知和行为变化的神经基础的关键一步（主要是因为当下的功能分区模板都是population水平的，虽然所有人的大脑在结构上和功能上是具有一定的人群一致性的，但是大脑在功能和结构上都存在着比较大的个体变异，尤其是在脑功能方面，因此，任务态fMRI为了能够更精确的对被试脑功能激活的结构定位进行确定，会在个体空间进行激活分析。如果能够通过具体方法在当下常用的静息态数据中完成对个体的功能网络分区，将极大的提高我们对功能网络个体变异的理解，并且能够更好的在组水平分析中考虑个体差异）。

本文中作者开发了一种皮层分区算法，利用静息态功能磁共振成像（fMRI）精确地绘制了个体水平下的功能组织。基于组水平上的功能分区模版和大脑功能个体差异图，在个体水平上进行功能网络的迭代搜索。这种方法绘制的功能网络在个体内部具有高度可重复性，并有效地捕捉到了个体间的差异。这个算法可以在不同的被试类型以及不同的数据类型上（比如，任务态态数据）都表现的很好。随后，通过在患者大脑中进行侵入性皮质刺激来验证了该方法的有效性，表明其在临床应用中具有应用潜力。接下来，我们来看看文章是如何做到的吧。本研究发表在Nature neuroscience杂志。

Introduction

人脑皮层是根据不同的特征（例如细胞结构和地形）来进行组织的。大脑中的这些脑区贡献了专门化的功能，这些功能作为分布式网络的一部分进行信息交互。无创神经成像技术的最新进展，尤其是功能磁共振成像的出现，使得探索人类大脑不同区域和网络功能组织成为可能。前人的一些工作揭示了大脑功能网络存在的高度复杂性，其中包括传统大脑区域概念的组织、具有跨越和分裂脑区的组织属性的网络组织。此外，组织中存在个体差异，它们在整个皮质中分布不均匀。在个体水平上获得功能图谱是了解人脑的解剖结构与功能以及个体之间这种关系的稳定性之间的关键步骤。

识别个人大脑独特的功能结构的能力对于个体化医疗尤为重要。临床和影像学研究，包括采用侵入性功能测量技术的研究，已证明大脑不同功能系统组织中存在明显的个体差异。因此，在特定被试中定位功能架构是临床程序（例如手术计划和脑刺激疗法）的基本要求。但是，非侵入性功能映射技术通常在单被试水平上受到准确性和可靠性的限制。迄今为止，在单个患者中进行精确的功能映射仍然严重依赖于侵入性方法（比如术中对病人的某个脑区进行电刺激，探测被试的任务反应，如语言产出，看是否会造成病人的任务执行障碍）。

个体功能映射对于研究人类行为和认知的差异也至关重要。对个体差异的功能成像研究通常使用通过解剖结构或人群平均fMRI研究定义的感兴趣区域（ROI）。为了提高特异性，可以使用基于任务态的功能定位方法定义个体水平的ROI。近来，人们在基于静息态的功能连接的基础上投入了更多的精力来开发用于单个被试的功能网络的分区方法。个体水平下的功能划分不仅可以用作特定功能的“定位器”，而且还可以根据功能特征（而不是宏观的解剖学分界）提供跨被试对齐的基础，以改善组水平下的分析。

因此，达到个体水平下的精准分析是神经成像的主要目标。具体来说，为了在临床上是有用的，非侵入性功能成像技术必须满足以下标准：

（i）在单个被试内具有高度可重复性（多次采集同一个被试数据时的可重复性）；

（ii）对不同被试之间的功能差异敏感；

（iii）应与侵入性脑刺激的结果相匹配，因为当前大家认为侵入性脑刺激是个体水平功能映射的金标准。

根据这些标准，本文提出来一个基于功能连接的个体水平功能分区方法，可应用于静息态fMRI数据或任务态fMRI数据中提取的自发活动。在多个数据集上评估了分区的可重复性及其对个体差异的敏感性。然后在一组接受侵入性皮层刺激的外科手术患者中检查网络分区的有效性。

分区方法如下：

       1. 根据1000名健康被试的数据，首次估算了由18个网络组成的功能皮层图谱（作者使用的是Yeo, B.T. et al.2011发表的基于皮层形态的最水平功能网络图谱，全脑被分为共18个网络），并使用FreeSurfer软件投射到个体被试的皮层表面。将个体被试的血氧水平依赖（BOLD）功能磁共振信号的时间序列在每个网络内的皮层顶点（vertices）上进行平均。这些基于图谱的时间序列被用作后续优化过程的“参考信号”。

      2.单个被试在每个皮层顶点的功能磁共振信号与从上一步得到的18个参考信号做相关。每个皮层顶点根据其与参考信号的最大相关值被重新分配到18个网络中的一个。置信值也被计算为最大相关值和第二大相关值之间的比率。例如，如果一个皮层顶点与网络A的参考信号的相关性最强，相关系数为0.8，与网络B的相关性次强，相关系数为0.4，则该皮层顶点属于网络A的置信度为0.8/0.4=2。在所有皮层顶点被重新分配到18个具有一定置信水平的网络中的一个之后，在每个网络中，置信值大于预选阈值（例如，>1.1）的皮层顶点的BOLD信号被平均，作为“核心信号”。为每个网络计算几个参数，包括预先估计的功能连接中的被试间个体差异和时间信噪比（SNR），这些参数在置信值超过给定阈值的皮层顶点处进行归一化和平均操作。

      3. 对于每个网络，以加权方式平均从步骤（2）导出的核心信号和从步骤（1）导出的原始参考信号。在平均之前，将核心信号乘以在步骤（2）中计算的加权参数，包括被试间个体差异、信噪比和迭代次数。得到的信号估计值被用作下一次迭代的新参考信号。这种加权策略保证了原始的基于图谱的参考信号在高个体差异脑区和高信噪比脑区的加权小于核心信号。随着迭代的进行，权重逐渐减小。利用这些包含个体信息和群体图谱信息的新参考信号，进一步将大脑皮层顶点重新分配到18个网络中的一个。

      4. 迭代步骤（2）和（3），直到算法达到预定义的停止标准；例如，如果在两次连续迭代中98%的皮层顶点的网络归属保持不变，或达到了预定的迭代次数，则停止算法迭代。

图1. 使用迭代调整的方法绘制个体大脑中的功能网络。该技术包括以下步骤：

（1）使用FreeSurfer将基于人群的功能脑图谱配准到个体的皮层表面。然后，在每个网络中的皮层顶点上平均每个被试的BOLD信号时间序列。这些基于图谱的时间序列被用作后续优化过程的参考信号。

（2） 然后，个体在每个皮层顶点的BOLD信号与18个参考信号做相关。每个皮层顶点根据其与参考信号的最大相关性被重新分配到18个网络中的一个。计算置信值（最大相关值和第二大相关值之间的比率）。重新分配每个皮层顶点后，对每个网络中高置信度皮层顶点（例如，>1.1）的BOLD信号进行平均，并将其称为核心信号。

（3） 对于每个网络，以加权方式平均从步骤（2）导出的核心信号和从步骤（1）导出的原始参考信号。具体地说，核心信号乘以从被试间个体差异和SNR以及迭代次数导出的加权参数。平均信号用作下一次迭代的新参考信号。利用这些新的参考信号，大脑皮层顶点被进一步重新分配到18个网络中的一个。

（4） 重复步骤（2）和（3），直到算法达到预定的迭代停止标准。

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结果

1.分区是可靠的，能够捕捉到被试间个体差异

首先将分区算法(图1)应用于由23名被试组成的纵向数据集(数据集I)，这些被试在6个月的时间内进行了5次扫描。在迭代搜索期间，功能网络的边界在个体数据中估计的功能连接以及组水平图谱的指导下逐渐细化。总体而言，初级视觉和感觉运动区的皮层顶点在迭代中表现出相对稳定的网络分配（这与我们的基本经验是符合的，一般认为这些更基础的功能网络在被试内和被试间都具有更小的变异）。然而，在优化过程中联合皮层中的皮层顶点表现出较大的调整。

在每个被试中所产生的功能图谱在五次扫描中的结果在视觉上保持一致，无论是在初级感觉运动区还是在高阶关联区(图2)。定量分析表明，在五个扫描中，被试内的重复性很高(平均Dice系数为83%，Dice系数是一种集合相似度度量函数，通常用于计算两个样本的相似度，取值范围在[0,1]，值越大，表明两个集合的相似度越高)。同时，功能图谱在不同个体之间差异很大(平均Dice系数=67%)，特别是在高级联合区。

结果表明迭代分区算法能够为同一个人获得可靠的功能网络划分，并可以反映个体间的网络分布差异。最值得注意的是，每个被试的大脑都有具有独特的功能网络组织形式。

图2. 功能脑分区在被试中具有很高的重复性，并捕捉到不同个体间的差异。23名健康被试在6个月内接受了5次静息态扫描。使用每次扫描的数据，个体被试大脑的功能组织被分成18个网络。显示了跨扫描重复性最高的三个被试的分区网络。不同被试的功能图有很大的不同，特别是在高阶联合区。

2.分区广泛适用于不同的数据类型

为了更好地解决问题，在独立于算法开发涉及的数据集I的样本中对重测信度和对个体差异的敏感性进行了定量分析。来自人类连接组项目（HCP）的100位被试的MRI数据（数据集II）用于验证研究。该队列在年龄，扫描长度，种族，扫描仪类型和扫描协议方面与数据集I显着不同。每位被试进行了两次静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）扫描和七个任务态功能磁共振成像扫描。rs-fMRI在不同的日期进行；因此，它们可用于评估网络分段的重测可靠性。

每次迭代后使用Dice系数来测量被试内的可靠性和被试间的差异(图3A)。因为算法是用基于总体的图谱初始化的，所以在开始时，被试内部的可靠性为1，被试间的差异为0（因为最开始的时候，每个被试的个体网络其实都是基于组水平网络分割的，最后被试间是无差异的，并且同一个被试前后两次数据的网络分区是完全相同的）。随着迭代过程的进行，被试间的差异增加，被试内的可靠性下降，但在几次迭代后两者都稳定下来。

迭代分区技术在这个独立的数据集中表现出了普适性。从两次rs-fMRI扫描得出的功能图谱在被试内高度一致(图3B)。在同一被试的两次rs-fMRI扫描中，Dice系数为82.4%±3.2%(平均S.D.)。值得注意的是，这些图谱还显示出显著的被试间个体差异。任意两个个体之间的Dice系数为60.5%±2.8%(对应于被试间个体差异为39.5%)。网络归属关系的被试内一致性显著高于被试间一致性(非配对双尾t检验，t=91.00，P<0.001)(图3C)。

一个重要的问题是迭代分区算法是否可以应用于广泛的任务态fMRI数据。鉴于目前已有大量的任务态fMRI数据集，而且任务态fMRI通常用于许多医院的术前定位，如果能将该技术直接应用于任务态数据，则该方法的实用价值将大大提高。为了测试这种可能性，对100名HCP被试的基于任务态的fMRI数据进行带通滤波（0.01–0.08Hz），并与静息态数据相同的方式进行数据预处理。可以从单个任务态的数据导出分区，但由于数据采集长度有限，可靠性较低（一般情况下，任务态数据不像静息态数据关注采集时常对数据稳定性的确保，任务完成后就会停止）。因此，将不同任务态的数据合并到每个被试中，以增加每个被试的数据量，并将任何特定任务态设计对连接估计的影响降到最低。

对于每个个体被试，对级联的任务态fMRI数据和级联的静息态数据进行了迭代分区（图3d）。基于任务态功能磁共振成像数据和静息态数据的分区结果相似（Dice系数= 81.7％或4.0％）。基于静息态和基于任务态的分区图谱之间的一致性与两个静息态扫描之间的可重复性一样高（配对的双尾t检验，t（99）= 1.76，P = 0.08）（图3c）。这些结果表明从任务态功能磁共振成像数据获得单个被试的全脑功能图谱的可行性。

图3.基于HCP被试的被试内可靠性和被试间差异的定量分析。

(A)每次迭代后分区图谱的被试内可靠性和被试间差异。阴影区域表示S.D.。

(B)三个示范被试的网络。

(C)基于静息态功能磁共振成像的分区显示出较高的被试内可靠性和较高的被试间个体差异。在任何两个个体之间(被试间)，只有60.5%±2.8%(平均S.D.)的大脑皮层顶点被分配到相同的网络。比较同一被试(被试内部)的两次扫描，82.4%±3.2%(平均S.D.)皮层顶点被分配到相同的网络。所有100名HCP被试基于任务态数据和静息态数据的分区结果(任务态与休息)显示81.7%±4.0%(平均S.D.)。

(D)从三个示例被试的融合静息态/任务态数据导出的网络分区。

3.大脑的偏侧化反映在网络划分上

半球偏侧化是人脑的一个重要的组织原则，也是大脑发育个体差异的潜在标志。在这里作者量化了个体网络分布的偏侧性。对于每个网络，根据左半球的皮层顶点数和右半球的皮层顶点数计算横向指数（LI）。在18个由迭代分区产生的网络中，确定了两个表现出强烈不对称性的网络。最左侧化网络包括额叶下回和传统上与语言相关的颞顶叶交界区（图4a）。在100名被试中，只有少数人表现出这种神经网络的不典型的右侧化（图4a）。最右侧的侧化网络包括岛叶和角回，传统上与腹侧注意有关。这两个网络的侧化显示出中等的可重复测量能力。为了直接检验左偏分区网络与语言功能之间的关系，在工作记忆任务中绘制了显示激活的区域（Z阈值>1.96，对应于未校正的双尾P阈值<0.05）。在组水平上，71.2%的左偏分区网络的皮层顶点落在显示语言相关激活的区域内（图4b），这表明该左偏分区网络与语言功能相关。最后, 调查了52名左撇子和52名右撇子（数据集三）的功能网络的偏侧性，并与年龄、性别、种族、教育程度、fMRI数据采集、数据质量和其他参数进行了匹配。

迭代分区应用于每个个体，以识别出18个网络。同样，与语言相关的网络和与注意力相关的网络在两组中均表现出最强的偏侧性。与惯用左手的被试相比，惯用右手的被试在与语言相关的网络中显示出更强烈的侧向化趋势（平均LI 0.20 vs 0.16，未配对的双尾t检验，t（102）= 1.9，P = 0.057），并在腹侧注意力相关网络中显着增强侧化作用（平均LI -0.14 vs -0.07，未配对的双尾t检验，t（102）= 3.1，P = 0.003）（图4c）。

图4. 大脑的侧化反应在网络分区中。（a） 两个网络的LIs在100名HCP受试者中表现出最强的侧化；正值表示左侧化。最强的左偏网络位于传统语言区，最强的右偏网络位于传统腹侧注意区。

（b） 最强的左偏分区网络与在语言任务中显示激活的区域重叠。图谱显示在左侧网络中显示重叠的受试者百分比和显示语言激活的受试者百分比。

（c） 偏利影响功能网络的侧化。计算了52名左撇子和52名匹配的右手受试者的语言相关网络和腹侧注意相关网络的侧化指数。

4.分区网络与任务态fMRI的比较

个体任务态诱发反应的可靠性受多种因素的影响，其中一些因素可以扩展到静息态网络的分析中。许多研究使用任务态fMRI激活图来验证或评估静息态fMRI结果的准确性。在这里，本文量化了任务态fMRI激活图的被试内可靠性和由迭代分区得到的功能网络。在本研究中，在数据集II（100名HCP被试）中评估了两种常规检查的脑功能，即术前绘图、运动和语言功能。通过常规的任务态诱发反应和迭代网络对每个被试的手运动网络和语言网络进行分区定位。

任务态-诱发反应的评估使用单一的任务态运行，并在两次扫描中显示出一定范围内的被试可靠性。使用Dice系数评估各种阈值的可靠性（从Z=1.96到Z=10.0，增量为0.1）。运动任务态的最大信度为40.4%（Z=6.76），语言任务态的最大信度为34.4%（Z=1.96）。然后对静息态数据段进行迭代分区，长度与运动和语言任务态运行的长度相匹配（分别为3m 34s和3m 57s）。与任务态诱发反应相比，迭代分区在两次运行中具有更高的重复性（配对双尾t检验，t（99）=11.2，P<0.001；配对双尾t检验，t（99）=21.9，P<0.001，语言网络），手运动网络的Dice系数为66.6% ± 10.2%，语言网络为61.5% ± 9.1%（平均S.D.）。

5.皮层电刺激验证

使用了8名手术患者的临床数据集，这些患者在手术前在MRI中执行了一系列运动任务态（数据集IV）。此外，还收集了6名患者的静息态数据。他们的手和舌感觉运动区域是通过皮层电刺激（ECS）定位的，这是目前用于术前功能定位的金标准。该数据集为评估迭代分区算法的临床适用性提供了一个机会。

根据运动任务态功能磁共振成像（fMRI）数据对每个患者进行分区，这些数据经过带通滤波（0.01–0.08Hz），并以与100名HCP被试相同的方式处理（数据集II）。手部和舌头区域也用传统的任务态激活方法来绘制。感觉运动ECS识别的区域用作参考（图5a）。传统任务态激活所识别的运动和感觉区域与ECS图的一致性较低（图5b）。相比之下，通过迭代分区识别的感觉运动区域与ECS（皮层电刺激）地图更为一致（图5c），这表明迭代分区技术是有效的，可以作为ECS的预筛选方法（补充图6）。此外，置信值大于预定阈值（例如，任意阈值为1.1）的多功能网络的分区图可以提供侵入性皮质刺激的ROI的粗略估计（图5d），可能缩短刺激程序。为了评估我们的分区技术在术前定位中的潜力，我们评估了数据集IV中8名外科患者手部和舌部感觉运动图在不同置信阈值下的敏感性和特异性。通过改变任务态激活的t阈值，计算任务态fMRI的敏感性和特异性。

此外，使用FreeSurfer生成的前中心和后中心沟回标记来屏蔽任务态激活图，以提高特异性。这种操作模仿了人类专家的程序，他们通常忽略ROI之外的噪声激活反应。然后绘制了迭代并行算法（图5e）、传统的任务态激活映射和用解剖标记掩盖的任务态激活的接收器的ROC曲线（ROC曲线主要是用于X对Y的预测准确率情况，一般用在对模型的特异性和敏感性的综合性能评估，横坐标X轴为 1 – 特异性，也称为假阳性率（误报率），X轴越接近零准确率越高；纵坐标Y轴称为敏感度，也称为真阳性率（敏感度），Y轴越大代表准确率越好。）。迭代分区方法显著优于其他两种基于任务态的方法，且曲线下面积（AUC）显著增大（P=0.008和P=0.015，Wilcoxon秩和检验；迭代分区AUC为0.91，任务态功能磁共振数据的AUC为0.76），然后我们将迭代分区应用于数据集IV中6名患者的纯静息态数据（图5e）。ROC曲线与基于任务态fMRI数据的原始分区结果无显著差异（AUC=0.91 vs 0.89，P=0.22，Wilcoxon秩和检验）。最后，检查了对于每个个体，使用迭代分区是否真的比使用基于人群的图谱更有利（图5e和补充图6）。迭代分区算法在运动映射方面明显优于组水平图谱（AUC=0.91 vs 0.78，P=0.015，Wilcoxon秩和检验）。

图5. 单个脑区分区识别的感觉运动网络对应于侵入性皮层刺激定位的功能区域。

（a）以ECS识别的感觉运动区为金标准，采用多种方法对8例手术患者的手、舌感觉运动区进行了定位。红点表示负极；黄点表示正极。

（b） 传统任务激活识别的感觉和运动区域与ECS图的一致性较低。

（c） 基于任务fMRI数据的迭代分区识别出的手感觉运动区域与ECS图一致。地图显示了具有高置信度值（>1.2）的皮层顶点。

（d） 个体脑区分割可作为ECS的预筛选方法。该地图显示了具有高置信度值（>1.1）的皮层顶点的网络归属关系。

（e） 八位外科病人手部和舌部感觉运动图在五种映射方法的不同阈值范围内的敏感性和特异性的统计分析：八位受试者任务功能磁共振成像的迭代分区技术（绿色），六位受试者纯静息状态功能磁共振成像的迭代分区技术（黑色）、将基于人群的图谱直接投影到每个个体（蓝色）、单独绘制传统任务激活图（紫色）和用FreeSurfer生成的解剖标签的任务激活图（红色）

总结：

本文中提出了一种基于功能连接的个体大脑皮层功能网络划分方法。每个大脑都有独特的特征。分区网络在被试中可重复进行多次扫描，并可限制个体间功能组织的差异，包括大脑偏侧化的差异。本文发现这种方法可以应用于不同人群，并扩展到任务态fMRI数据。以有创性皮层刺激为金标准，评价了手术患者迭代功能分区的敏感性和特异性，并与常规任务态fMRI进行了比较。本文的研究结果表明，个体皮层分区算法能够正确定位个体的功能网络，具有潜在的临床应用价值。

总体来说，本文方法的价值在于以下三个方面：

• 揭示大脑组织的个体差异

对个体差异具有高度敏感性的精确分区技术将有助于发现有意义的生物标记物以用于认知能力或疾病状态的鉴定，并为调查行为或遗传关联提供更大的统计能力。

• 临床干预的意义

个体水平的功能图谱对临床实践有很强的指导意义，特别是对于依赖于精确功能定位的手术计划和脑刺激。目前，基于任务态的功能磁共振成像的术前成像由于信噪比低、重测可靠性有限以及与来自侵入式皮层刺激的类似成像的重叠有限而受到限制，这就对其临床应用提出了疑问。在一小群外科病人中，本文的方法与传统的任务态相比，通过迭代分区可以更精确地定位感觉运动网络。

为了使这种分区策略在绘制患者的语言和记忆网络图时有用，需要进一步优化和验证。尽管如此，本方法的初步观察表明，分区能够可靠地识别与语言任务态激活区域重叠的强左偏网络和位于传统腹侧注意区域的右偏网络。此外，这些网络的偏侧化可能与利手有关。这些观察结果表明，这种迭代的、个性化定制的分区方法捕获了大脑网络组织中个体差异的很大一部分。

• 改进群体分析的跨被试对齐

建立被试之间的功能对应关系是进行组水平下功能成像分析的首要条件。尽管脑解剖和功能之间的联系还没有完全建立起来，而且个体之间的联系可能会有所不同，但大多数功能磁共振成像处理工具都是根据诸如由结构磁共振成像识别的全局形态学等解剖特征，将个体与一个共同的模板对齐。

如果功能网络与宏观解剖学没有紧密联系，它们很可能会错位。例如，语言网络的分布是高度可变的，甚至可能分布在不同个体的不同半球上，因此，为研究语言功能而调整研究对象可能特别具有挑战性。即使在基于曲率的数据仔细对齐之后，也发现功能区域中存在大量的被试间个体差异，这在很大程度上消除了宏观解剖个体差异。

利用静息态连通度进行功能网络分区，特别是在个体水平进行分区，可以为群体水平分析提供一种互补的、基于连接的功能定位方法。像本文这里描述的分区方法可以为跨被试的配准提供一组功能性的标志，为新的脑图像对齐提供策略。

原文：Parcellating cortical functional networks in individuals

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