Neuron：从简单映射到多维网络

请点击上面“思影科技”四个字，选择关注我们，思影科技专注于脑影像数据处理，涵盖（fMRI,结构像,DTI,ASL,EEG/ERP,FNIRS,眼动）等，希望专业的内容可以给关注者带来帮助，欢迎留言讨论及转发推荐，也欢迎了解思影科技的课程及数据处理服务，添加微信号siyingyxf或18983979082咨询(咨询电话[phone]，杨晓飞）。(文末点击浏览）

先进的神经影像技术的发展及其在大规模数据中的应用，使得对功能和结构的脑网络架构的研究达到了前所未有的细致程度（而且发展速度相当快，尤其近十年的发展中，脑网络的概念已经得到了极大的扩充，在方法上从物理、神经生物学和数学方法等方面都获得了许多进步）。无论是在时间尺度，还是在空间尺度上，网络神经科学已经成为研究焦点，寻求对大脑网络的有意义的可描述和可解释性的网络特征，已经成为构成健康功能和疾病功能障碍的基础。然而，传统的网络科学工具虽然可以对大脑功能进行了基本的特征描述，却通常无法识别病理生理机制，也无法将系统层面的表型与大脑功能的多层次联系起来。在本文中，作者总结了最近刚发展起来的技术，主要是：（1）多层网络；（2）网络生成模型；（3）网络控制理论。

这些技术源于复杂系统和网络科学的进步。这些技术有可能克服上面所说的这一局限性，从而为神经解剖学、功能动力学和病理学提供机制方面的见解。最后，作者在Research Domain Criteria框架（美国国家精神卫生研究所（NIMH）提出的一套标准，即RDoC）的基础上，强调精神疾病可以被概念化为跨越传统诊断边界的神经回路功能紊乱，进而阐明基于网络的方法如何与药理学、中间表型、遗传学以及磁刺激研究相结合，来探索精神病理学的机制。本文发表在Neuron杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。

研究背景：

大脑的功能依赖于不同脑区之间高度复杂的相互作用，而神经影像学仍然是在大规模系统水平上研究这些相互作用的核心方法。分析影像数据的概念框架已经从单一分析（即连接度量）发展到了现代神经网络科学。这类研究与精神疾病极其相关，因为自Wernicke时代以来，就有人提出：大脑脑区间相互作用的改变是神经病理学的核心。脑网络的相关模型起源于数学的一个分支——图论，网络模型将复杂系统表示为离散的节点及其成对关系（边）的集合，从而构成图。节点间的不同连边模式构成了网络的不同拓扑结构，可以通过一系列广泛的方法进行描述性分析，这些方法可以从局部视角和全局视角来探索网络的组织。相对朴实的形式和简单的表征突出了网络神经科学的一个主要优势：它的广泛性和适用性。网络方法可以应用于大脑生理学的所有空间尺度和时间尺度，并且可以用来分析各种数据类型，如细胞水平网络、基因表达图谱以及结构或功能神经成像数据。

近年来，在网络神经科学背景下，研究者们得到了健康人脑的大规模结构网络和功能网络的详细架构图谱（Map）。已经被证实这种网络架构的组织特征出现在不同的物种大脑中，并能够描述认知。另外，有研究报告了这些网络架构在疾病中的变化。尽管这些组织特征的发现程度和速度让人印象深刻，但其在临床上的应用却受到了的限制。缺乏临床转化能力是因为目前的方法主要是描述性的，因而最终无法提供功能/功能损伤的解释机制。解决这一局限性对于精神疾病干预和治疗的前瞻性发展以及增强在健康和疾病中的认知功能至关重要。

在本文中，作者有两个主要目标。首先，描述一组新的计算工具，它来自一个作者称之为“多维网络神经科学”的领域（图1）。这些方法通过引入额外的维度（包括时间、空间或功能）拓展了当前的分析工具。通过这样做，他们可以生成具有过程或机制的网络模型，超越了简单的统计依赖性或相关性。首先，作者专注于多维网络神经科学的三个工具：（1）多层网络（2）网络生成模型。（3）网络控制理论；其次，作者阐述这些新工具如何被用来探索神经精神疾病患者的脑环路功能和功能障碍机制。

图1.本文所讨论的网络方法的概述。

图论数学学科中的传统工具在描述结构和功能脑网络方面特别有用。多层网络方法通过在二维图形中添加额外的维度（如时间或数据模式）来扩展这种静态表示。生成网络方法可以用来研究大脑网络进化或过度发展的机制。根据预先定义的规则来模拟网络的生长，然后将其与真实的大脑网络进行比较。最后，网络控制理论提供了一个机制性的解释，解释了大脑的激活模式是如何基于底层结构来控制的。

如果您对脑功能，脑结构，脑网络感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及数据处理服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：

二维网络神经科学：人脑连接组的图论评价

使用不同的神经影像学模式结合图论方法对整个大脑结构和功能连接进行表征，可以深入了解大脑成熟和神经精神疾病。图论提供了一种数学语言，通过它可以将复杂系统提炼成一组成分（节点）及其相互作用（边）。节点和边的模式形成了一幅图，该图的体系结构可以深入了解系统所能支持的动态特性。

在人类或非人类神经成像的背景下，数据可以呈现为不同类别的图或网络。结构网络可以对神经元之间的真实物理连接进行建模；例如，由白质连接的脑区、通过轴突投射连接的神经元群体以及由突触连接的单个细胞等。功能连接捕捉了反映神经元活动的时间序列之间的统计关系；包括血氧水平依赖（BOLD）信号之间的相关性、神经元放电模式的统计相似性或神经元、脑区、感官皮层之间的因果关系。最后，形态相似网络捕捉到了脑区形态学之间的统计关系，如跨大量被试的灰质厚度或体积。这些网络类别中的每一个都唯一的量化了神经系统组织和功能的一个特定方面。这些网络拓扑结构的变化可能预示着功能障碍，从而导致出现认知缺陷或神经精神疾病。

       年轻的网络神经科学领域最基本的发现之一就是神经系统（从线虫的神经元水平到高度功能化的人类的白质连接水平）均显示出枢纽节点（在网络中占据影响位置的节点）特性。根据经验，在一个适当的随机网络零模型中，枢纽节点倾向于高度连通，并且比预期的更为中心。枢纽节点也倾向于形成许多长距离的连接，将遥远的神经元群彼此连接起来。这些长距离连接与局部的密集连接相结合，构成了小世界网络：网络具备短路径长度和高聚类系数，促进快速信息传输和高效通信。值得一提的是，小世界网络结构的存在受到了采用高分辨率解剖学示踪方法的研究的挑战，这些研究报告了猕猴大脑中的连接比以前报道的更为紧密，其二值网络有着更短的路径长度和更小的小世界属性估计。然而，最近开发的用于评估加权网络中小世界属性的方法再次证实了多物种中小世界拓扑属性的存在。

最近，全局属性被证明存在一种独特的社区结构，其中网络可以分解为社区或模块，内部密集的神经元集群彼此之间很少连接。有趣的是，枢纽节点往往分布在各个模块之间，同时彼此之间保持着紧密的联系，从而形成了“富人俱乐部”（rich club），它被认为是整合特定模块信息并在大脑中快速传输的主干。更普遍地说，“富人俱乐部”组织是一种核心-外围结构，在这种结构中，有着密集连接的节点核心伴随着更稀疏的外围连接。这些基本属性现在已经在跨物种（从线虫到老鼠到人类）、跨生命周期（从婴儿期到衰老期）和跨多个大脑成像模式（结构、功能和形态相似网络）都得到了证实。

思影科技曾经对脑网络，图论做过解读，直接点击即可浏览（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）：

局限和挑战

图论的简单性也可能是一种局限性。它在神经影像学数据上的应用掩盖了一些弱点，这些弱点挑战了它在揭示精神疾病机制方面的长期效用。“机制”一词的确切定义当然还存在一些争论，但一种普遍的观点将一种现象的机制描述为“其活动以产生现象的方式组织的实体”。该定义强调了详细描述实体及其组织的重要性。重要的是，这一前提条件已经成功地在神经影像学界通过近年来在脑图绘制方面的广泛努力得到了解决。此外，组织不仅指空间成分，也指时间成分，并且在神经影像学界越来越被认为是重要的。在大多数的神经影像学研究中，活动（例如，机制的组成实体之间的相互作用），到目前为止已经被描述为脑区激活，以及或统计或形态上的相互依赖。这两种活动都是简单化的模型，计算如何形成以产生所研究的现象？是这种简单的模型不能回答的。

      虽然网络模型有助于确定大脑组织的一些基本原则，这些原则可能是形成认知功能的基础，但这通常来源于图论参数的统计差异，或来自参数与行为、认知或疾病的经验性估计之间的相关性。然而，参数并不等同于机制，相关性并不等于因果。为了更全面地理解大脑功能，我们希望超越诸如“网络a与网络B不同”这样的说法，转而探讨为什么会出现这些差异，以及网络架构的差异如何对大脑功能造成影响。这一目标要求我们从对映射（mapping）的关注转向对机制的关注，并开发出能够明确说明网络的结构和功能如何影响人类认知和行为的工具。这种从映射到机制的范式转换可能需要更广泛的跨被试、跨时间和跨成像模式的评估；但是，在这样做的过程中，它将有可能直接解决国家精神卫生研究所（NIMH）研究领域标准（RDoC）的目标，即，以一种跨诊断的方式理解精神疾病的机制。

从描述到预测：多维网络神经科学

多层（Multilayer）网络模型

传统方法将大脑建模为一个由节点和边组成的网络，但在这样做，意味着网络被限制为对构成节点的单一定义和对构成边的单一定义。如果脑区内部不足以捕捉到功能，则节点定义可能会出现问题。此外，有证据表明，采用几个分区的方案可能有助于跨空间尺度研究大脑（从单个体素到总体的神经解剖特征）。边可以用许多不同的方式定义，并且可以从许多不同的成像模式进行估计，包括结构成像、任务相关的功能成像和任务无关的功能成像。此外，在功能成像中，边可能会在成像数据的不同时间窗口中被定义，这可能与研究中被试的不同认知状态有关。在应用数学中，多层网络分析的发展已成为当前研究的焦点，旨在确定如何最好地将这些附加层和维度整合到网络模型中。从网络神经科学的角度来看，神经系统的多层网络模型提供了一种潜在的可能性来阐明大脑功能的各个方面，而这些方面是传统的单层网络模型无法全部刻画到的。

然而由于最近人们对用多层网络来描述复杂系统的兴趣很高，导致出现了一些混淆的、常常是并行的术语。这里我们采用kivela et al.（2014）提出的多层网络的广义定义。这个定义可以用来表示由多个网络组成的大多数类型的复杂系统（图1）。在此框架中，表征在特定时间点的网络状态或不同连接属性的连接矩阵可以通过将一层中的每个节点连接到不同层中的自身来连接在一起。在时间网络的特定情况下，边是相对于时间窗口定义的，邻接矩阵可以按如下顺序链接：s层（时间窗口）的节点i链接到相邻时间窗口s–1和s+1中的节点i。在多模态网络的情况下，边是根据一种相互作用来定义的，邻接矩阵不是以有序的方式连接的，而是以范畴的方式连接的。一种常见的方法是将每个节点链接到所有其他层中的自身节点，尽管在某些情况下其他更复杂的数据模式也是可能的。当层在不同的频带中代表发送连接时，一般的多层结构就很有用；在这种情况下，层间耦合可以是所有对所有的（all-to-all），从而跨所有频带连接数据；层间连接的权重可以代表各个脑区之间的交叉频率耦合的大小。许多经典的网络诊断方法，如路径长度、聚类系数和表征社区结构的统计特性等，已经扩展到多层网络，并开始在许多学科领域得到应用。

与这些方法论上的进步相平行，认为大脑网络在认知努力的任务处理过程中不是静息态而是动态的这一观点得到了越来越多的关注，这一观点加强了我们对于网络在从毫秒到数年的时间尺度上的配置变化的认识。第一次将（时间）多层网络技术应用于神经影像数据上的研究表明，在认知发生变化时，大脑网络会重新配置。这项研究发现，灵活的，即随时间变化的功能连接模式预先决定了学习中的个体差异，随着学习向自动化的发展，底层子网络工作的独立性不断增强。随后的研究将灵活性网络重构的概念扩展到其他认知领域，包括工作记忆、注意力、认知灵活性和语言处理，认为动态网络重构可能是健康执行功能的更一般的先决条件。许多人认为，这些类型的动态网络技术对于更广泛地理解认知功能是必不可少的，最近的研究表明，动态网络参数确实能捕捉到传统大脑功能分析所无法检测到的大脑活动或连接度量。除了在单个任务期间使用多层网络评估网络重构外，一些研究开始使用此公式来研究多个任务之间的网络重构。

在最简单的情况下，人们可能会对两种状态之间的差异感兴趣，比如静息态和一种对认知要求很高的任务态。在这种情况下，估计了两种状态下的连接矩阵，每一个矩阵被视为多层网络中的层。这个简单的扩展使我们能够在一个单表征模型中显式地模拟任务之间的相似性和差异性。当然，这个两状态的例子可以很容易地扩展到其他任务。多层网络可以解决网络动力学在任务期间是否相似或不同以及任务期间差异是否大于或小于被试间差异的问题。最后，人们可能希望知道大脑是如何在大量状态之间转换的，以及认知系统的角色是否会以一种可预测的方式在这些任务集上产生变化。多层方法提供了一种解决任务态和静息态脑网络之间或功能网络和结构网络之间的二分的原则性方法。有研究者认为，这些不同的统计表征只是同一个潜在动力系统的不同方面，该系统穿过受神经解剖学约束的复杂能量，在有意义的认知状态之间移动。

也许在多层网络应用于神经影像数据的方向中，最有力但研究最少的，在于跨影像模式的整合。例如，结构如何影响或约束功能动力学的问题，一个频率如何与另一个频率耦合的问题。形态学特征如何与遗传信息或神经递质分布相关的问题尤其适合于使用多层网络模型来解决，在该模型中，脑区可能以不同的方式相互联系。事实上，最普遍的是，了解从不同模态中估算的脑区关系和脑区间的相互作用的不同估计是如何相互关联的，而这种关系如何影响行为，是一个关键的挑战。

网络生成模型

网络神经科学的一大类问题在于描述和理解大脑网络如何在进化这一时间尺度上演变、从童年到成人的发育或在正常健康的衰老过程中的重新配置。虽然一个重要的初始策略是简单地描述网络结构中的这些变化，但科学家们渴望的是通常只能从预测模型中进行的机制性理解。在大脑连接的背景下，生成网络模型具有满足这种好奇心的特殊的大脑表征框架。

生成网络模型是一组方法的集合，这些方法可以用来模拟基于简单假设机制的网络的增长和演化（图2A）。例如，一类生成模型提出两个节点连接的概率取决于它们的潜在属性。对模型的参数进行拟合，以便生成具有与真实世界网络相同特性的综合网络。目标是模型生成的综合网络与真实观察到的网络最相似。如果模型网络与真实网络相似，则表明模型的生成机制可能会驱动现实世界网络的增长和演化。生成模型在网络科学中有着悠久的历史。研究最多的是优先附加模型，它生成的网络具有类似于在许多现实社会技术网络中观察到的，比如Facebook和Twitter。这个模型最初由byde Solla Price（1965）提出，后来由Barabasi和Albert（1999）重新提出：一个节点的连接是按概率和比例添加的，这样枢纽节点比非枢纽节点获得更多的连接。然而，这些简单的优先附加模型在神经系统精确建模中的实用性受到质疑，因为它们无法再现人脑网络的本质特征。有人认为，不适合是因为该模型只关注拓扑网络特征，而没有考虑到大脑网络是在进化的压力下演变的，并且是空间嵌入的。在这些初步研究之后，大脑网络的研究已经开始更多地关注那些能够解释几何特征的模型，即，通过将连接距离作为进化压力下布线成本（纤维束越长，消耗的能量越大，大脑要保持长时间的低功耗高效运作，就需要在尽可能小成本消耗的情况下保持最好的工作效率）最小化的代理惩罚项。尽管这些模型可以复制真实观察到的大脑网络的某些特征，但许多模型不能解释所有的拓扑方面。

结合网络拓扑和网络几何特征，Vertes和他的同事们验证了这样一个假设：大脑网络在进化过程中形成了一种介于最小化布线成本以及允许出现强适应性、但代谢代价高昂之间的平衡（trade-off），因而出现了当前的解剖或功能连接的拓扑模式（图2B）。在评估不同的生长规律时，作者发现，当使用一种惩罚长距离连接并有利于社区内连接的生成模型时，得到的生成网络与真实的大脑网络最相似。在相似的研究中，Betzel等人使用了几个生成模型来研究从健康成人个体获得的结构脑网络的网络组织（图2C）。作者们再次发现了一个最高适应性的模型，该模型包含了距离的惩罚和两个节点邻域中重叠的标准化拓扑度量。有趣的是，当将他们的最佳拟合模型应用于一个涵盖7岁到85岁的大群体的数据集时，他们观察到，随着年龄的增长，智力对远距离连接的影响减弱，这支持了这样一个观点：随着年龄的增长，大脑网络的组织结构不再受空间关系的影响。

虽然该框架可以在其他研究领域下推广，包括适应和学习，但最有趣的一个研究方向是精神疾病。尤其重要的是，确定正常大脑发育的规律，并找出可能预示心理症状出现的偏离轨迹。为了实现这些目标，还需要在方法论上进行创新，因为目前还不清楚用哪些参数来评价拟合出的生成网络。还有，重要的是要记住这样的解释：生成网络中相似的结构不一定证明相似的机制。

      当我们构建一个适合成人神经影像数据的生成模型的时候，下一个问题是是否可以构建一个适合从儿童到成年的模型。是否可以构建一个生成增长模型来解释正常健康老龄化过程中的重构？那么，下一步自然是用一个通用的疾病生成模型来对神经发育改变（如自闭症）进行预测编码，或者在疾病生成模型中对异常生长（如阿尔茨海默氏症）的变化进行预测编码。这些模型可以在神经发育障碍和健康老龄化障碍的神经影像学数据中得到明确的检验。因为这些模型是机制性的，它们为揭示不同的发育过程和识别深入的细胞机制提供了可能，例如轴突引导或突触修剪的改变（图2D）。在遗传基础已知的发育性精神障碍中，该方法还可以提供风险基因与其系统水平后遗症之间的联系。

图2. 多层网络与生成模型的建模方法，生成网络模型研究促进探究大脑网络发展或进化的潜在机制。

（A）生成网络模型是根据预先确定的规则，以逐步的方式向网络添加连接来创建的（这里展示的是优先附加模型：枢纽节点之间倾向于相互连接）。然后将最终的网络与真实的大脑网络进行比较，并根据几个拓扑度量进行评估；

（B）例如，使用Kolmogorov-Smirnov统计方法表明，静息态大脑功能网络在最小化布线长度和保持拓扑复杂性之间的权衡下进化而来。精神分裂症患者对布线成本的依赖较低，这表明神经元迁移、分化和轴突引导的差异调节。

（C）有研究测试了基于多个拓扑度量以及脑区间欧几里德距离的各种增长规则。他们证明了距离的惩罚项和对两个节点邻域重叠的规范化拓扑度量的偏好是所观察到的结构连接的主要驱动因素，但它们的相对贡献在健康老龄化过程中会发生变化。

（D）假设的神经生物学机制有助于改变神经网络的生成。

网络控制理论

对一个系统的真正理解提供了控制其特性或扰动系统以使其按期望的方式运行的能力。网络控制理论领域的最新进展为研究复杂生物网络的可控性建立了一个强有力的框架。除了一个系统是否一般可控制这一全球问题，控制理论可以用来检查大脑可能状态的能量；也就是说，在动态系统中，系统难以访问哪些状态，哪些区域需要扰动以使这些状态可访问，为了达到这些状态，一个特殊的微扰应该有多大的能量。

在控制理论中，如果一个动力系统能够在有限时间内从任何初始状态驱动到任何期望的最终状态，则该系统是可控的。为了简单起见，假设观测到的系统经常是线性的（图3A）。控制一个复杂的网络然后，（1）选定特定节点，通过直接控制，可以间接地将网络的其余部分驱动到任何期望状态；（2）通过时间相关的控制输入，应用于这些节点时，将驱动系统进入期望状态。理论工作为基础网络的拓扑结构如何影响系统的控制特性提供了重要的见解。例如，稀疏的不均匀网络（如大脑）比密集的规则网络更难控制。

控制理论在神经系统中的传统应用主要集中在小脑环路图或神经元水平动力学，例如，在帕金森病治疗或昏迷抑制中确定深部脑刺激的最佳靶点等。从大规模的神经影像数据中明确应用于复杂的网络结构是很少见的，但是最近的开创性工作评估了成人大脑结构网络（由高分辨率的扩散成像数据估计）的可控性（图3B）。默认网络中的脑区倾向于向容易转换的大脑状态进行过渡，而认知控制脑区却更倾向于向难以到达状态的转变。此外，目标状态下具有大量间接（远距离）连接的脑区往往是优化控制效率的重要脑区，这些脑区的有效性在发育过程中发生了变化（图3C）。

下一步是根据观察到的功能磁共振成像（fMRI）激活模式，通过数据驱动方法获得更真实的大脑状态之间的转换。这些模式可以从静息态数据和任务范式中获得的数据来估计。由最小控制能量来衡量转换的难易程度，被试在这些状态之间的转换可以用来识别与多个认知和情感领域相关的结构和功能的驱动节点或子系统。这些驱动因素可用于构建特定于被试的控制概况，这可能有助于建立一个更具生物学机制的知识来了解患者的心理和临床缺陷。在这方面的初步开创性工作中，最近的研究使用网络控制理论定义了癫痫发作缓解的最佳控制原则。其他重要前沿还包括为其他神经系统疾病或精神疾病制定类似的干预策略。

图3. 网络控制理论方法

（A）基于结构网络，网络控制理论可以用来模拟网络如何从初始状态x(0)（左侧，蓝色的活动节点）过渡到最终的目标状态x(t)（右侧，蓝色活动节点）。选择在网络上表现出控制的特定节点（中间，红色箭头），并通过找到相应哈密顿量最小化问题的最佳解，计算出每个控制节点中驱动网络从x(0)到x(t)的最小控制能量u(t)。

（B）Gu等人研究了结构脑网络的可控性。默认模式网络中的脑区向容易到达的大脑状态（平均可控性）过渡，而认知控制脑区向难以触及的大脑状态（模式可控性）过渡。

（C）Gu以及同事的研究表明，尽管健康人和脑外伤被试的脑区有很高的重叠，但脑外伤组的平均控制效率却显著降低。误差线表明SEM。

（D）网络控制理论在临床人群中的应用可以提供一种从机制上理解治疗干预的可能性，例如药物治疗、经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）或回路水平上的深部脑刺激，防止向病理状态转变，以此来引导大脑向更有利的方向发展。

展望：临床转化的策略

到目前为止讨论的例子说明了多维网络神经科学以多层网络、生成模型和网络控制理论的形式，可以用来支持对健康成人、儿童以及老年人的脑网络功能的机制化的理解。但是如何将这些方法扩展或潜在地转化到神经精神病学，从而有助于更好地识别精神疾病的潜在病理生理机制呢？尽管神经影像学和网络神经科学成功地将精神障碍视为网络的功能障碍，但临床转化的效用性仍然是有限的，原因是这种转化的缺乏可能是方法论上的（观察到的信号与神经血管耦合或神经计算之间的未知关系），或者它们可能与当前诊断精神疾病的性质有关，这有助于让研究者关注到缺乏生物学水平上精神障碍的金标准定义、精神障碍的异质性以及相互作用的生物水平和时间尺度的复杂性。由于单变量神经影像分析的局限性，这些问题中的许多问题尤其难以解决。

生理疾病的表型和异质性

目前对精神疾病的诊断方法有限（例如，精神障碍诊断和统计手册依赖于识别症状组合来达到对精神疾病的诊断）。同一诊断类型的病人们可能会表现出截然不同的症状。有636120种症状组合都符合PTSD的诊断标准。虽然这些症状组合在临床上可能并不全部可信，但在门诊患者中的研究表明，这种表现的异质性并不明显，在3703名抑郁症门诊患者中观察到1030种独特的症状特征，诊断类别中的症状异质性代表了精神疾病生物学的决定因素。

精神病理学的网络方法在疾病之间共享症状，作为疾病之间的因果桥梁。这里的重点是症状之间的相互作用，而不是两种潜在疾病的精神障碍表现的异质性。当前精神疾病的病理组织学并非以生物学为基础，这意味着不同的精神疾病的不同生物学过程受损。一个典型的例子是精神分裂症的频谱特性，它至少有三个来源。首先，遗传风险；第二，社会环境因素，如产科并发症、压力、城市教养和移民导致精神分裂症的风险并影响特定的神经回路。第三，大多数精神障碍，当然还有精神分裂症，有一个发展的方面：在疾病真正出现症状之前，它们表现为大脑功能和结构的改变。

上述因素（多基因基础、社会环境和发育因素）的结合导致了不太可能符合当前诊断界限的差异系统的异质性功能障碍。虽然异质性和诊断类别的共病性开始被认识到，但是大多数神经影像学和网络神经科学研究还是使用分类诊断类别来比较疾病状态。那些坚持现有诊断类别的网络方法的工作将继承在识别异构和扩散基础上的机制方面存在的困难。因此，在网络方法论中，研究必须与理论框架中的创新相配合，这些理论框架更多地关注维度和精神障碍的多重性，如RDoC和新兴网络方法。这些新方法才是解释疾病前因后果的未来。

生物和时间尺度上的复杂性

如上所述，不同的病理生理机制有助于精神障碍的异质性探究，这些精神障碍可能反映在不同的潜在生物系统的功能障碍中。然而，这些系统在更大范围的空间和时间尺度上表现出扰动，从基因、分子到神经元、到大脑系统的驱动行为。例如，精神分裂症越来越被认为是大规模脑网络动力学中广泛干扰的一种疾病，这种观点扩展了精神分裂症中连接性失调的概念。这种不连通性基于两种不同但相互关联的病理生理机制：

（1）结构连接中的拓扑异常，这是由受损的发育过程（如神经元迁移和成熟）引起的；

（2）脑区和认知系统的功能交流的生理变化。这些功能交互的改变与精神分裂症在空间和时间尺度上观察到的病理生理变化有概念上的联系。

尽管如此，从理论角度来看，这些病理生理机制的多层次之间是相互联系的，结合不同空间尺度和不同成像方式的网络神经科学研究相对较少。以前发展起来的方法，如影像学，已经为我们对大脑功能的理解做出了重大贡献，但它们还需要扩展，而不仅仅是考虑单个基因的变异。此外，如果没有一个解释性的尝试来模拟大脑其他脑区的动态效应，也无法探索机制性的解释。动态的研究将特别有助于检查患者群体，多层次的方法将为病理物理学的分子和细胞基础提供一个窗口，同时确定未来治疗的目标。

针对大脑系统的干预

神经影像学方法可以用来描述系统水平的脑功能。然而，影像方法并不能直接针对当前的药物干预，而是只是在分子水平上起作用。一些目前正在开发的治疗策略，如深部脑刺激，明确针对系统级脑环路功能障碍。然而，由于我们对局部扰动如何影响全脑动力学的有限的机制解释，迄今为止，脑成像对系统水平上的常规目标识别贡献甚微，精神病学方法所固有的问题不能完全用日益复杂的数据分析方法来解决。特别是，精神障碍的表型和生物学异质性要求我们重新构建我们的概念和理论框架、我们的假设和我们的实证研究设计，这些都是最近RDoC倡议提出的。这种前瞻性的变化可以通过加强对机制网络模型的探索来加以补充。由于机制性的描述（如多维网络神经科学工具提供的）需要描述所涉及的对象及其时空动态组织，因此这些模型可能可以更准确地捕捉潜在病理生理过程。因此，当前神经影像学和网络神经科学方法的一些局限性，特别是在发育轨迹、多模式方法以及对脑环路多层次功能障碍的日益机制化理解等方面存在的问题，可以被多维网络神经科学所克服。在以下几节中，将简要概述多维网络神经科学与药理学、中间表型、遗传和跨物种研究的结合如何潜在地推进这一重要的临床转化？

发展轨迹与网络形成

越来越多的证据支持这样一种观点，即在疾病发作之前，在许多疾病中的大脑网络都会发生变化，发病后的不同轨迹是基于遗传风险结构和药理学干预的。然而，由于缺乏合适的建模方法，包括对大脑网络发育参数的经验估计，目前大多数关于精神障碍的研究都倾向于动态改变大脑的概念。多层网络方法可以在提供在建模网络重构的时间依赖性方面的关键优势。例如，在自闭症患者中，有研究表明不同年龄段的大脑系统会发生不同的变化，但这些差异是由于自闭症谱系障碍（ASD）大脑特有的发育轨迹还是特质，仍然存在争议。在群体研究中，多层网络既可以利用群体内的共同特点，也可以利用群体间的不同特点，对个体的发展进行纵向研究。评估被试内部和被试之间的年龄依赖性差异有助于确定模块结构经历重大重组的发展关键时期（图4）。对神经发育障碍（如精神分裂症和精神分裂症）中的这些关键时期的识别，可以帮助我们深入了解干预措施的重点时期，比如高可塑性时期。此外，对某些年龄段的脑系统或脑区进行识别，可以为神经治疗干预，如为经颅磁刺激（TMS）提供解剖学靶标。

除了多层网络方法外，大脑网络的生成模型已被证明有助于解释健康老龄化期间的脑网络重构。因此，下一步将是对神经发育改变进行预测编码，例如在自闭症中观察到的或遗传或环境变化的后续变化，在疾病生成模型中（图4）。该模型也可用于探讨健康青春期变化的机理。类似地，人们可以选择对异常衰老中变化进行预测编码，例如在一个衰老的生成模型中观察到异常衰老的变化，以探索网络退化的机制。目前的生成网络模型只包含了网络的内在特征，如度，作为其增长规律的参数。包含神经生物学衍生的参数可以提供更多的网络生长的生物学信息模型。

图4.多层网络方法和开发的应用程序

（A）时空网络方法以特定的时间顺序表示特定时间网络的连接模式的链接连接矩阵；

（B）Fair等人展示了在开发过程中从局部解剖结构的组织向更分散的功能网络体系结构的转变；

（C）Braun等人使用时变网络探究工作记忆任务期间大脑功能网络的时间分辨重配。精神分裂症患者（SZ）和一级亲属（REL）显示的重配效率比健康对照（HC）低；

（D）多层社区检测工具评估的正常发育（TD）和自闭症谱系障碍（ASD）被试的结构变化示意图。

控制大脑和控制轨迹

许多精神疾病与结构网络的拓扑变化有关。有趣的是，这些变化对大脑动力学有着深远的影响，但很少有人用它们来解释精神病理学是如何产生和发展的。控制理论为理解变化结构网络的功能结果提供了一个独特的视角，也提供了一个机制性的解释，来说明非典型的功能连接模式是如何在精神分裂症等疾病中观察到的。了解结构和功能网络的控制理论不仅可以提供大脑回路和跨脑区的精神病理学之间的联系，而且还可以深入了解行为异常随时间推移的表现形式。显著的不稳定性（如双极障碍或边缘型人格障碍中的情绪调节）和显著的抵抗力（如强迫症患者）是精神疾病的最显著特征，可以用网络控制的一般解释范式来解释。动态功能网络是指大脑通过各种状态进行转换，随着认知过程的展开，从一种活动模式切换到另一种模式。在精神疾病（如精神分裂症）中，理论和实证研究都指出，维持稳定活动模式、在状态之间切换以及以适当方式过渡的能力受到损伤。来自网络控制研究的新兴数据表明，拓扑结构与能量较低的状态转换有关，从而为结构网络架构中的畸变如何导致精神分裂症患者功能状态不稳定提供了可能的机制解释。

下一个问题是，脑区的哪些内在（分子和神经元）特性会影响它们的控制特性？理论和实验研究表明，大脑状态转换严重依赖于谷氨酸能和GABA能量信号，而转换到某些状态的一般能力或准备状态可能会受到更多张力单胺能过程的严重调节。原则上，网络控制理论可以识别干预的目标控制中心，药物调节和网络控制这两种方式都是：（1）间接地通过认知行为疗法；（2）直接调节，例如，深层脑刺激（DBS）（图3D）。在患有难治性抑郁症的患者中，深部脑刺激方案可以通过诱导分布式脑环路中的可塑性，向特定区域提供强大的刺激。在未来，人们可能会使用控制理论来识别这些能够恢复大脑轨迹的脑区，并将其作为基于功能磁共振成像的生物反馈来刺激的目标。当然，在这样的努力之前，需要广泛的临床验证尝试。

在原理上，网络控制理论也可以用来识别潜在的药理学目标。例如，一项结合了多个成像数据集（这些数据集包括关于血管、功能、结构、代谢的信息）的最新研究试图以健康人和阿尔茨海默病患者大脑的沉积特征来解决两组被试在受控脑轨迹上的差异生物分布和干预策略。有趣的是，尽管作者可以将血管调节障碍视为导致迟发性阿尔茨海默氏症的初始病理事件，但单一的治疗方案被证明对复杂的多病理间的相互作用是无效的。

多维网络神经科学结合人脑功能水平

尽管上述识别疾病或功能异常机制的策略可以为基于神经影像学的系统级功能障碍机制提供证据，但大多数精神疾病也表现出跨越其他空间尺度的异常。例如，虽然NMDA受体依赖性抑制和兴奋性平衡的改变可以通过结合成像遗传学、药物、功能磁共振成像和网络神经科学进行评估，但目前研究精确的、可逆的干预对细胞和分子水平的系统级影响在人类尚不可行。

新出现的实验策略可以更好地理解人类系统水平功能障碍的分子和基因改变之间的相互作用，包括使用PET、fMRI、干细胞与（f）MRI结合作为神经精神疾病的模型。此外，先前的研究揭示了跨物种（包括小鼠、大鼠和人类）大脑内在网络结构的共享空间和功能特征，跨物种的大脑网络研究为多层次研究干预方法提供了独特的机会。特别是，动物模型允许使用光遗传学和CRISPR技术直接和精确地操纵局部大脑回路，使其非常适合研究局部控制特性对系统级动力学的影响。将用在动物身上的这种侵入性工具与影像学和药理学方法相结合，可以极大地促进我们对系统水平上疾病的控制特性及其变化的理解。

为了提供最大的临床效用，相关具有药理学挑战性的研究需要更好地应用于疾病机制的研究，以建立分子和细胞之间的紧密联系，以及脑功能的病理生理神经机制。同样的观点也适用于通过行为和情绪的度量来连接大脑系统层面的功能。直到最近，神经影像学研究的一个共同焦点是孤立地揭示心理功能的神经基础。也就是说，研究人员普遍感兴趣的是支持一种功能（例如工作记忆）的大脑网络结构在多大程度上适应外部需求。然而，在日常生活中，健康的人类不断地应用不同领域的心理功能序列，如情绪调节、执行功能或社会互动，从而在完成日常任务的同时自然地通过不同的状态进行转换。重要的是，使用网络控制理论可以对这些状态转换进行有益的研究，为大脑如何在不同的心理功能之间进行转换提供见解。精神分裂症和其他精神障碍患者的状态稳定性发生了变化，那么，下一步将是探究大脑如何控制由不同行为相关的心理功能引起的现实大脑状态之间的转换，以及这些转换在大脑疾病中在何处以及如何受损。使用涵盖心理功能多个领域的神经影像数据集将使我们能够研究这些大脑状态转换，并将它们与（最可能相关的）心理功能联系起来。进一步扩展现有研究，利用动态评估方法捕捉日常生活中的心理功能将允许我们构建人类神经和心理功能的整合网络模型，并捕捉日常生活中发生的脑功能失调的状态转变机制。

结论

本文介绍的方法只是从广泛的网络科学领域中选择的一部分。许多方法，如网络动力学和超图也有希望进一步推进该领域，而不仅仅是脑网络的映射（mapping）。虽然我们已经取得了很大的进展，可以从生物学的角度来看精神障碍，并揭示潜在的神经过程，但这里所介绍的所有网络方法都有着将相关研究极大推进的潜力，可以使我们对精神障碍的理解朝着一个更加机制的角度发展。然而，有挑战性的技术、实验和概念问题仍有待解决。如何加快临床工具的转化，则需要临床医生与生物医学和计算研究人员之间更加密切的合作。

如需原文请加思影科技微信：siyingyxf 或者18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。觉得对您的研究有帮助，请给个转发，以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持。

微信扫码或者长按选择识别关注思影

非常感谢转发支持与推荐

欢迎浏览思影的数据处理业务及课程介绍。（请直接点击下文文字即可浏览思影科技所有的课程，欢迎添加微信号siyingyxf或18983979082进行咨询，所有课程均开放报名，报名后我们会第一时间联系，并保留已报名学员名额）：

第三十二届磁共振脑影像基础班（南京，9.21-26）

第七届脑电信号数据处理提高班（南京，11.18-23）

脑磁图（MEG）数据处理学习班（预报名）

数据处理业务介绍：

招聘及产品：

招聘：脑影像数据处理工程师（重庆&南京）

此处点击在看，让更多朋友关注思影