每10万剂11人有副作用？国内接种超20亿，解答国产疫苗5大问题
文/张洪涛 凤凰网肿瘤情报局特约专家、宾夕法尼亚大学医学院副教授
核心提示：
1. 针对肆虐全球的德尔塔变异株，国药宣布将首发抗变异株二代灭活疫苗。此外，智飞生物称，智飞疫苗对有症状新冠感染的保护效率为81.76%，对重症、死亡的保护效率均为100%。如数据能进一步获得确认，其很可能获得世卫组织的认可。
2.虽然中国疫苗接种剂次已超20亿，但德尔塔变异株有极高传染力，疫苗保护率降低的情况下，接种剂次需超过30亿才能实现有效群体免疫。目前数据显示，所报告的接种不良反应发生率为11. 86/10万剂次，其中82.96%为“一般反应”，总体严重反应出现概率很低。面对目前的疫情，不打疫苗的后果会更严重。
3.目前中国只有紧急批准使用的疫苗和附条件正式批准的疫苗，还没有正式批准的疫苗。这三者之间虽有名份差别，但都有3期临床试验数据，本质上无区别。
4.笔者认为，针对德尔塔毒株，新的疫苗并不是关键。对已接种两剂疫苗的人群来说，除了打加强针，戴口罩、保持社交距离等普通抗疫措施也能有效防御，不需为新疫苗过度焦虑，但疫苗生产企业、各国政府需要深谋远虑。
对付德尔塔毒株，是否是智飞疫苗最有效？国药宣布将在全球首发抗变异株二代灭活疫苗，究竟有多强？
对付德尔塔毒株，国内疫苗厂商几乎同一时间，开始率先发力。
9月2日，国药宣布将在全球首发抗变异株二代灭活疫苗。目前，中国生物北京生物制品研究所、武汉生物制品研究所的两款新冠灭活疫苗均已获批上市。此次中国生物推出的是这两款新冠灭活疫苗的升级版。是能有效中和变异毒株的二代新冠灭活疫苗。据国药发布的信息称，这款二代灭活疫苗，是基于RBD蛋白的疫苗。与目前基于S蛋白的mRNA疫苗相比，RBD蛋白疫苗在应对变异病毒上同样具有一定优势。
而在之前的8月27日，智飞生物发布公告，透露了智飞龙科马新冠病毒重组蛋白疫苗的3期临床试验数据。对试验结果的初步分析显示，疫苗对Alpha变异株感染的保护效力为92.93%，对德尔塔变异株的保护效力为77.54%。
智飞龙科马疫苗的3期试验自2020年12月12日开始，主要也是在国外进行，计划入组人数为29000人。该重组疫苗需要接种3剂，间隔时间为1个月。初步结果分析还表明，该疫苗对有症状新冠感染的保护效率为81.76%，对重症、死亡的保护效率均为100%。
这无疑是一个好消息！在其他早先进行的新冠疫苗3期试验中，由于德尔塔变异株尚未流行，结果缺乏针对德尔塔变异株的保护率数据。需要指出的是，智飞生物目前并没有公布具体的数据，比如试验组和对照组到底各有多少例感染？重症和死亡又具体有多少例？这些具体数据，将影响保护率的可信范围。如果数据能进一步获得确认，此款疫苗应该可以获得世卫组织的认可。
智飞龙科马的3期临床试验数据，是支持其新冠疫苗的有效性证据，但却不能用来作为其他疫苗对德尔塔变异株无效的证据。以辉瑞疫苗（源自德国BioNTech,大中华区称“复必泰”）为例，虽然在3期临床试验中没有针对德尔塔变异株的数据，但根据英国实际使用数据，该疫苗对德尔塔变异株所导致的有症状感染，也有88%的保护率。然而，目前已知的问题是，疫苗对感染的保护率会随时间逐降低，在德尔塔流行的以色列，辉瑞疫苗的保护率，从6月份的64%，降到了7月份时的39%。
智飞龙科马疫苗的保护率是否也会随时间降低？这款疫苗设计为三针疫苗，其他的疫苗都是两针，甚至只有一针，虽然希望三针免疫之后，免疫力能更持久一些，但是到底能持久多少，也需要数据来表明。
对于之前接种两针的疫苗，不管是辉瑞疫苗还是国产灭活疫苗，在接种第三针加强针之后，中和抗体的水平就获得大大的提高。在以色列，在接种第三针的60岁以上人群中，病毒传染率已经出现拐点。
因此，其他的疫苗也没有“白打”一说，现在的当务之急，是要尽快搞清楚加强针打哪种疫苗效果最好？理论上混打疫苗是没有问题的，但是混打的有效性和安全性，都需要数据来支持。
同时需要指出的是，免疫保护力不能简单地只看中和抗体这一个指标，即便中和抗体降低了，只要细胞免疫的保护效率还在，虽然病毒能突破，但是免疫系统还是可以有效地控制病毒感染，因此仍然能够保持对重症、死亡的保护率。
截至9月2日，全国累计接种新冠病毒疫苗已突破20亿剂次。此前的预期目标，是在今年年底完成对70%的人口接种，按照每人两剂疫苗计算，也就是20亿剂次。那么，是否现在已经基本达到目标了呢？
并非如此。
接种疫苗的目的，并不是为了达到某个接种率，而是为了获得有效的群体免疫。如果疫苗的保护率降低了，如果仍然以预防感染为目标，那么接种的总剂次也需要相应的增加。简单地推算一下，如果目前需要接种三剂疫苗，才能达到原来对两剂疫苗保护率的预期值，那今年至少需要接种30亿剂。考虑到德尔塔变异株的传染力比原来的毒株要高很多，那么实际需要接种剂次需要超过30亿。
之前疫苗接种率领先的以色列，推出了“疫苗护照”。但是，在开始接种第三针之后，已经改变了对“完成接种”的定义，需要打完第三针，才算真正完成接种。如果没打第三针，疫苗护照在第二针6个月后就失效了。
问题来了，是否达不到疫苗接种率的目标，中国就会陷入疫情的深渊呢？很显然，中国目前一直在严防死守，即便没有疫苗，疫情也能控制住。但是，目前更深层次的考虑，并不是担心疫情不能控制，而是不可能永远严防死守。达不到接种率，面对疫情中国就不敢“躺平”，这就意味着需要承受抗疫相关的巨大的社会成本和经济成本。
目前还没有哪一款新冠疫苗，敢说“没有不良反应”。
5月28日，中国疾控中心曾发布我国新冠疫苗接种不良反应监测情况。在2020年12月15日至2021年4月30日，总共接种新冠病毒疫苗2.65亿剂次，所报告的接种不良反应有31434例，报告发生率为11. 86/10万剂次。
在不良反应中，主要为“一般反应”，共26078例，占不良反应总数的82.96%，其中高热（≥38.6℃）2722例、红肿（直径≥2.6厘米） 675例、硬结（直径≥2.6厘米）304例。此外，“异常反应”有5356例，占不良反应总数的17.04%，最常出现的“异常反应”为过敏性皮疹（3920例）、血管性水肿（107例）、急性严重过敏反应（75例）。在异常反应中，有188例严重病例，报告发生率为0.07/10万剂次。
需要指出的是，因为最先注射疫苗的，是18-59岁人群，所以5月底所公布的数据，主要是这个人群的安全性数据，相信随着在60岁以上人群和18岁以下人群接种的开展，会有相关的安全性数据公布。
既然接种疫苗后会出现不良反应，有人就会因担心严重反应而不敢打疫苗。需要指出的是，总体上严重反应出现的概率很低，而且面对这疫情，如果不打疫苗，在感染病毒之后，后果会更严重。比如说，与自然发生的血栓相比，在接受第一剂牛津腺病毒载体疫苗后的 8-28 天内，每1000 万人中会额外有 66 人因静脉血栓而住院或死亡，但是，如果因没打疫苗而感染病毒，这一个数字将上升至12614人，几乎增加了200倍！
所以，必须对接种疫苗后出现的不良反应有客观的认识，也不能因为某种疫苗报道了某种不良反应，就片面地认为其缺乏安全性。一款疫苗到底安不安全，需要做出客观的评估。比如说，在香港，不管是接种复必泰还是灭活疫苗，都出现了贝尔麻痹事件（即常说的面瘫）。统计分析表明，每注射10万剂疫苗，复必泰接种者会额外出现2例面瘫，而在接种灭活疫苗的人群中，则会出现4.8例。研究者认为，虽然接种疫苗会增加面瘫的风险，但是相对于这样一个自限性的症状，接种疫苗能够带来的好处更大，不能因此就放弃接种疫苗。
去年12月19日，在国务院联防联控机制举行的重点人群新冠病毒疫苗接种工作发布会上，联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班工作组组长郑忠伟表示，我国针对疫苗接种后出现的罕见严重不良反应的鉴定和补偿，有一个比较完善的管理机制和体系，“新冠疫苗接种工作如果出现严重不良反应，各地也会按照已经具有的相关原则进行处理。”
8月23日，美国FDA正式批准了辉瑞新冠疫苗，适用于16岁以上人群。此前，这款源自德国BioNTech的疫苗在去年12月获得紧急批准，在今年5月，紧急批准的人群扩大至12-15岁人群。目前，辉瑞疫苗是第一个，也是唯一一个获得美国FDA正式批准的新冠疫苗。
在中国，目前有紧急批准使用的疫苗，也有附条件正式批准的疫苗，但是还没有正式批准的疫苗。紧急批准、附条件批准、正式批准，这三者之间有什么区别呢？打个也许不太恰当的比方，紧急批准就像谈恋爱，附条件批准是订婚，而正式批准等于是结婚。这三者之间的最大的区别，只是一个名份的问题。在美国，疫苗从谈恋爱直接跳到结婚，而在中国，中间还有一个订婚的步骤。
如果有可能，大家其实都想一步到位，直接“结婚”，但是疫情不允许！按照常规，如果要获得正式批准，不但需要疫苗的有效性数据，也需要安全性数据。有效性数据只能来自3期临床试验，对于安全性数据，虽然1/2期临床可以提供初步数据，但是因为人数有限，也需要3期试验才能提供比较完整的数据，而且在大规模使用之后，还能获得罕见不良反应的数据。所以，如果要按部就班等待3期临床试验的完整数据，那么不但疫苗将迟迟无法使用，数亿人因此会暴露在病毒的感染风险之中，而且等到疫苗正式批准的时候，病毒已经产生突变株，疫苗的保护率已经打折。
所以，在拿到初步的3期临床试验数据之后，美国FDA先紧急批准了辉瑞的疫苗，但此时数据并不完整，不但试验还在进行中，疫苗的长期保护数据也不充分。虽然没“结婚”，但是可以“试婚”，所以疫苗只能紧急批准使用。
当然，每个国家的国情不一样，疫苗批准的标准也不一样。中国因为严防死守控制住了疫情，却失去了做大规模3期临床试验的机会，只能到国外开展研究。为了保护高风险人群，在去年7月份时，中国已经紧急批准了几款灭活疫苗。在去年年底，当灭活疫苗3期试验的初步数据出来之后，中国便给予附条件上市批准，以表示与紧急批准的区别，但也表明该完成的试验还得完成。
辉瑞疫苗获得正式批准，是因为目前已经获得了6个月的疫苗保护率数据。数据显示，在第二针接种完7天-2个月，2个月-4个月，4个月-6个月这三段时间内，疫苗对预防感染的保护率依次为：96%，90%，80% 。虽然出现了下降的趋势，但是对于重症的保护率，还是有97%。
美国目前正式批准辉瑞疫苗，明面上是3期临床的数据已经完整了，暗里却是希望正式批准之后，反疫苗的人可以放弃抵抗，接受疫苗。但是，这个希望可能只是奢望，目前美国疫情那么严重，不接种疫苗的，都有着某种强烈的“信仰”，不见得正式批准之后，这些人会放弃信仰。果不其然，在辉瑞疫苗正式批准之后，单日疫苗接种数量也没有看到增量。
有人说，获得正式批准了，疫苗就稳了，等于有了“铁饭碗”。这种说法有一定道理，但是不完全正确。如果只是紧急批准的疫苗，只要FDA发现有问题，确实可以马上撤销批准，但是正式批准之后不等于就能天长地久，正如结了婚之后，也可以离婚。即便是正式批准的疫苗，如果在实际使用中出现了严重的问题，FDA同样会撤销批准。此外，如果疫情消失了，疫苗也就没有用了；如果发现突变株对疫苗产生了抗性，疫苗也同样没有用了。
如果说正式批准有什么影响，受到影响的应该是其他的新冠疫苗！因为已经有正式批准的疫苗了，就没有紧急批准的理由了，对其他疫苗紧急批准的大门就会关闭了。所以，如果有人还在希望中国的灭活疫苗能获得美国的“紧急批准”，那可以放下这个幻想了。当然，美国FDA只管疫苗在自己国家的上市销售，至于美国是否承认个人在其他国家接种的疫苗，那是另外一回事。
对于个人来说，只要疫苗已经有3期临床试验数据，不管是紧急批准还是正式批准，都没有本质的区别。
面对来势汹汹的德尔塔变异株，看到疫苗的保护率下降，很多人会问这样一个问题：针对德尔塔变异株的疫苗何时能批准？
疫苗研发不容易，临床试验也不容易，疫苗研发的速度，可能永远都赶不上病毒突变的速度。等到针对新突变的疫苗研发成功，新突变可能已经变成老突变了。
从严谨性来说，即便要紧急批准一款疫苗，也确实应该先获得有效保护率的数据。但考虑到疫情的紧急性和多变性，如果严格按照规则来操作，那么最后只会白忙乎。
规则都是人制定的，如果规则把人困死了，那么不是规则有问题，而是制定规则的人有问题。目前mRNA疫苗是最容易针对病毒的变异株生产升级版疫苗的技术， 那么，针对德尔塔突变株，需不需要新的疫苗呢？
病毒突变之后，如果对原来的疫苗产生了抗性，叫做“免疫逃逸”。从病毒基因突变导致“免疫逃逸”的能力上看，德尔塔远不如发现于南非的Beta突变株。
为什么德尔塔突变株“免疫逃逸”不严重，但是疫苗的实际保护率却明显下降了呢？因为德尔塔感染后，感染者的载毒量很大，是原始毒株感染者的1260倍 。在一般的感染实验中，用来感染细胞的病毒数量都是相同的，所以德尔塔的真正威力显示不出来。而在真实世界中，面对大量的病毒，如果中和抗体的浓度不够高，就很容易破防。
所以，针对德尔塔毒株，新的疫苗并不是关键。对于已经打了两剂疫苗的人群，除了可以打加强针提高中和抗体浓度，如果能坚持采取戴口罩、保持社交距离等抗疫措施，也能大大减少吸入的病毒数量，只要入侵的病毒数量不多，疫苗所建立的免疫保护系统还是可以有效地防御。
作为一般的民众，不需要为针对新毒株的疫苗过度焦虑，但疫苗生产企业、各国的政府，需要深谋远虑，因为如果疫情无法尽快控制住，没有人知道病毒会变成什么样子。
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