一张小卡片就能检基因？DNA探针是什么黑科技？

十一年前，美国《时代》周刊评出的“2008年度最佳发明”，位列首位的是名为“个人DNA测试”的DNA检测服务。

如今DNA测试技术飞速发展，在国内也出现了越来越多的个人基因检测产品。

这些产品只需要在受试者提供个人DNA之后，仅仅依靠一张半个扑克牌大小的卡片——DNA芯片，就可以在短短几个小时内，由计算机全自动地对人体多种特征和疾病发生概率进行评估。

这种DNA芯片技术到底是什么黑科技，竟然可以如此快速地获得人体的基因序列？我们一起来看看。

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DNA检测芯片检测的是什么？

芯片所检测的是含有遗传信息的DNA片段（又叫基因），分布在一条完整DNA的各个位置，储存着生命的种族、血型、孕育、生长、凋亡等信息。

这些DNA片段是由构成DNA的最小单位——四种脱氧核糖核苷酸以不同排列顺序连接而成的。脱氧核糖核苷酸的数量与排列的顺序决定了基因的种类、功能。

四种核糖核苷酸分别带有四种不同的碱基：A（腺嘌呤）、T（胸腺嘧啶）、G（鸟嘌呤）与C（胞嘧啶）。

人类的全部基因组约有29.1亿个碱基对，包含39000多个基因片段。当某些基因突变时，会影响基因编码的蛋白质，对应的蛋白质的改变就会影响细胞的生命活动，从而影响整个人体，出现一些我们认为异常的特征或者疾病。

因此一般情况下，这些基因片段就是芯片所要检测的对象，以此对我们的身体特征做出一些判断。

举例来说，乳腺癌是当今对女性健康危害很高的一种癌症，目前研究显示有一些基因上特定位点发生的基因突变与乳腺癌的发病率息息相关。

例如BRCA这个基因片段中在人体样本中出现了不同的基因型，如上图所示，突变型1号BRCA1的患癌机率达到了55%~65%，突变型2号BRCA2的患癌机率为45%，而未发生突变的普通型仅为12%。

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基因型的快速判断方法：分子探针

既然已经有了想要检测的基因片段，甚至是精确到基因片段中的某个易发生突变的位点，那么如何才能快速地判断该片段或者该点的基因型呢？那就是分子探针技术。

分子探针通常是由几十个特定类型的脱氧核糖核苷酸所构成，简单地说也就是人工合成的小段DNA序列。

该技术所依赖的一个重要原则就是脱氧核糖核苷酸碱基之间所存在的互补配对作用。每种探针都会通过碱基互补配对作用，和与之对应的一种基因相互配对杂交。

碱基互补配对原则是指在DNA分子结构中，也就是常提到DNA的“双螺旋”结构中，能相互配对结合的两个碱基必须具有相同的氢键数目，并且DNA两条链之间的距离必须保持不变。

这就使得碱基配对必须遵循一定的规律，A（腺嘌呤）一定与T（胸腺嘧啶）配对，G（鸟嘌呤）一定与C（胞嘧啶）配对。

其中，氢键是一种电荷相互作用，像一双无形的手，把两个分子牢牢“拉”在一起。

如果分子探针能与待测的DNA片段成功配对杂交，就会释放处在探针顶端的荧光信号，说明待测的DNA样品中含有这种基因。

而没有成功配对杂交的，则不会产生荧光。人们通过计算机对荧光信号进行分析，就可获得样品的遗传信息。

A与T、G与C正确互补配对后可在芯片上释放荧光信号

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探针设计的难点

但是即使遵循DNA互补配对原则，仍然有可能发生碱基错配的情况，使得探针错误地与其他原本不匹配的基因发生杂交，这是探针设计的难题之一。

探针的长度是碱基错配的一个关键影响因素，长度过长的探针可能会忽略其中某个小碱基的错配，使得探针与不匹配的基因之间仍然可以进行结合。

这就像是衣服的拉链，如果拉链足够长，即使中间有一两个小齿脱离了，拉链仍然不会分开。

探针长度过长时可能出现碱基错配的情况

（上图为正确配对，下图为单碱基错配）

但如果一味地缩短探针的长度，序列的特异性就无法得到保障，就好像4位密码很容易被人猜到，但如果是40位的密码，即使有1万个人，也很难出现有两个人密码相同的情况。

只有探针的序列足够长，才能保证这种探针能唯一地对应一种基因，达到一定的分辨率。

总体来说，探针杂交后的信号强度和分辨率需要达到平衡，分析的结果才是真实可信的。

现在，人们已获得的DNA探针数量很多，不仅仅是针对人类，也有细菌、病毒、原虫、真菌、动物的DNA探针。

这类探针多为某一基因的全部或部分序列，或某一非编码序列，但统一的是都具有相当的特异性。

如细菌的毒力因子基因探针也是现在常用的一种检测探针，通过探针的信号结合强度可以判断细菌是否具备某种毒性。

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探针汇聚成的芯片

DNA芯片技术就是指在固体支持物，如玻璃、硅片等材料上，直接将大量的DNA探针以显微打印的方式，有序地固化附着在上面。

通俗地说，就是将数以万计乃至百万计的具有特定序列的基因探针有规律地排列固定于硅片、玻片等支持物上，构成一个二维的DNA探针阵列。

这种排列的方式与电子计算机上的电子芯片十分相似，所以被称为基因芯片。因此一个基因芯片上的数以万计的探针可以同时对相同数量的基因片段进行检测，在短短几小时内，就可以得到相当大的数据量。

500000特定序列的基因探针有规律地排列固定于基因芯片上

在一块小小的基因芯片上，也许有数万个涉及人体疾病，例如与糖尿病，高血压相关的风险基因，也可能有数万个涉及人体特质的基因片段检测，例如与双眼皮，左撇子相关的基因。

最终，人们就可以通过分析这张小小基因芯片内汇聚在一起的信息，评估某个人的多种特征和疾病发生的发生概率。

目前的基因芯片技术，应用相对热门的也正是临床诊断方面，就是我们常说的遗传病相关基因定位，以及肿瘤疾病或感染性疾病的诊断。

但总体来说，基因芯片的主要市场还是在学术研究领域，临床诊断所占比例不足一半。

基因芯片技术面临的挑战还很多，高度集成化样品的制备、基因扩增、核酸标记及检测仪器都还需要进一步研制和开发，相信未来随着基因芯片技术的进一步成熟，说不定人人都将享有一张个人专属基因芯片。

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