柳叶刀最新论文：适量饮酒对脑卒中并无保护作用
《柳叶刀》（The Lancet）近日发表北京大学、中国医学科学院与牛津大学的一项合作研究，探究饮酒对心脑血管疾病发病风险的影响。研究显示：随着酒精摄入量的增加，血压和脑卒中风险也逐步增加。如果平均每天增加四个单位的饮酒量，则罹患脑卒中的风险将平均增加三分之一，轻度或适量（如每日1-2杯）饮酒并无任何保护作用，反而使脑卒中的风险增加10-12%。柳叶刀微信公众号特别采访共同通讯作者北京大学李立明教授和牛津大学陈铮鸣教授，对论文进行了精彩解读。
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作者采访
Q1 本研究主要想解决什么问题？
既往许多观察性流行病研究发现，每天饮1-2个标准酒精单位（约相当于2-3两黄酒）的饮酒者，罹患脑卒中和心脏病的风险低于不饮酒者。然而，这是由于适度饮酒本身确有适度保护作用，还是因为不饮酒者自身存在其他潜在健康问题（例如，曾经饮酒者因疾病而停止饮酒）所致的非因果关联，一直存在较大争议。为了探究饮酒对心脑血管疾病的病因学关系，作者团队发起本次研究。
Q2 为了解决以上问题，研究团队做了怎样的工作？
在东亚人群中存在着数个常见的遗传变异，这些变异大大降低了人体对酒精的耐受度。携带这些遗传变异的个体，在饮酒后会出现极度不适的酒后潮红反应（即喝酒脸红反应），由此而大大减少了饮酒量。然而，这些遗传变异与其它生活方式等因素（如吸烟）无关。因此，它们可用于研究酒精摄入对于健康影响的直接因果关系。
我们采用的研究方法通常被称作“孟德尔随机化”，它类似于随机临床试验。对于饮酒，我们通常难以有效地开展大规模随机临床试验（依从性差、伦理学问题）。在这种情况下，“孟德尔随机化”方法是评估饮酒或其他特定风险因素与某种疾病之间是否存在因果关系的一种很有效的手段。
中国人通常喝的酒绝大部分都是烈酒（白酒），该研究人群主要以饮用白酒为主。但我们的分析是基于酒精摄入量进行的，所以研究结论同样也适用于其它类型的酒。
Q3 本研究的主要结论是什么？
研究发现，随着酒精摄入量的增加，血压和脑卒中风险也逐步增加。
在男性人群中，这些遗传变异可导致高达50倍的个体间平均酒精摄入量的差异，即饮酒量最少接近零，而最多可达每日饮酒4个单位（每个饮酒单位约半两白酒，或一小听啤酒，或1-2两白酒）。降低酒精摄入量的遗传变异也降低了血压水平和脑卒中风险。根据这一证据，作者得出结论，平均每天每增加四个单位饮酒量，脑卒中的风险平均增加三分之一，而且轻度或适度饮酒没有任何保护作用。
在中国，相较其他疾病而言，脑卒中致死的病人最多。本研究显示，所涉及的遗传变异对男性脑卒中风险的影响主要是由酒精引起的，而非其他机制所致。对中国男性而言，饮酒会诱发8%的缺血性脑卒中（由血栓引起）和16%的出血性脑卒中（由脑出血引起）。
Q4 本研究主要涉及哪两种遗传变异？
人体内的酒精代谢分为两个阶段：乙醇脱氢酶（ADH）氧化酒精，生成乙醛；乙醛会使人体极度不适，直到乙醛脱氢酶（ALDH）催化其转变为无害的乙酸。本研究检测了改变这两个阶段的两种遗传变异，它们分别是ADH和ALDH的突变基因。这两个遗传变异位点分别为rs1229984和rs671，它们都会影响人体的酒精耐受度，使酒精摄入量大大减少。（其中rs671会造成饮酒者极度不适的酒后潮红反应）
我们发现，两个遗传变异位点中相对更重要的rs671仅存在于东亚人种之中，主要是中国人、日本人和韩国人。需要说明的是，本研究的目的并不是评估某种基因型的影响，而是评估饮酒与疾病的因果关系，所以评估结果与所有人群都普遍相关。
男性脑卒中发病率与饮酒模式及饮酒基因型决定因素之间的关系，其中图A-C为传统流行病学分析（结论有偏差），图D-F为遗传流行病学分析（结论可靠）。
Q5 据目前此领域的研究来看，本研究的关键进步在哪里？
本研究应用“孟德尔随机化”的遗传学方法（Mendelian randomisation）。在受孕过程中，这些影响个人饮酒模式的遗传变异位点被随机分配到每一个个体，并伴随其终生。这一过程类似于大型临床随机试验。因此，这种被称为“孟德尔随机化”的遗传学方法可以有效地帮助解读酒精与疾病的因果关系。
本研究是基于大样本的研究分析。在研究过程中，我们通过问卷调查收集了中国50多万名成年人的酒精摄入量信息，并且跟踪随访十年。研究人员还对160,000名调查对象进行了两个遗传变异位点（rs671和rs1229984）的检测，这些变异可极大地降低个体的酒精摄入量。
本研究明确了指出了饮酒与脑卒中的关系，即适度酒精摄入对脑卒中不仅没有保护作用，适量饮酒还会增加罹患脑卒中的风险。
女性的饮酒率极低（该研究中不到2％的女性经常性饮酒；即使饮酒，其饮酒量也显著低于男性）。因此，同样的遗传变异对女性人群的血压或脑卒中风险影响甚微。这为男性提供了一个有效的对照组，以进一步确认：所涉及的遗传变异对男性脑卒中风险的影响是由饮酒本身引起的，而非其它机制所致。
Q6 本研究的主要结果对中国公共卫生的意义如何？
吸烟和饮酒是人群健康的两大危险因素，我们的队列对“吸烟对心脑血管疾病的影响及其危害研究”已经发表于The Lancet (2015) （识别如下二维码阅读原文），此次发表的是饮酒对心脑血管疾病的病因及其影响因素研究的结果。其意义在于，我国终于有了国人大规模人群研究，而且时间顺序合理“因在前、果在后”的研究结果，为我国慢性病防治提供了本土证据。
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在中国，大约有200万人死于中风，其中100万人是男性。我们估计，中国男性中风死亡人口的12%是由饮酒造成的。本研究结论应该有助于公众的个人生活方式的选择和中国国家公共卫生战略的制定。（点击收听Podcast）
A Framework Convention for Alcohol Control?
Q7 本研究的未来的工作重点是什么？
本研究中我们发现，在有基因检测指征的男性受试中，共有10,000例罹患脑卒中，而罹患心脏病的只有2,000例。有关饮酒与心脏病的关系，目前的研究发现还难以完全定论，未来我们将进一步收集更多的研究数据。我们希望在未来的两三年内，通过研究得到饮酒与心脏病关系的可靠结论。
另外，我们还在研究饮酒与其他很多疾病的关系，例如癌症和特定原因死亡率的关系。
Q8 China Kadoorie Biobank (CKB) 项目简介。
过去我国慢性病防治的科学证据绝大部分来自北美、西欧等发达国家（多为白种人的证据），而慢性病相关的行为、饮食习惯等不同民族、种族和社会经济状况不同的人群可能完全不同。为此，要针对性地开展我国慢性病防治，就需要中国人群的科学证据，制定符合国人和国情的临床指南和预防策略。
中国嘉道理生物数据库（The China Kadoorie Biobank, CKB）项目是2004年（即SARS流行后）启动的中英合作科研项目，是一个以研究国人（黄种人）慢性病病因及其影响因素为目的的人群研究项目。其主要目的是针对我国慢性病快速上涨的趋势开展病因学研究，以有效的开展和针对性的预防慢性病。
项目组于2004年至2008年间从中国十个不同地区（包括城市和乡村）招募了500,000名男女受试者。CKB询问了他们的生活习惯（包括吸烟以及饮酒情况）和病史，测量了血压、体重，收集了其血液样本用于之后的基因检测以及其他分析，并持续随访以观察其患病情况。CKB项目已在中国与英国通过了伦理委员会的审批，所有受试者都签署了书面同意书，且所有受试者的相关信息都会被严格保密。迄今为止，CKB已经跟踪随访了受试者近10年之久。
截止目前，500,000名CKB受试者中已有160,000人接受了检测，分析了这两类与酒精耐受度密切相关的遗传变异。预计在今后的几年中，全部500,000受试者都会接受更加细致的基因检测。END
李立明教授介绍
北京大学博雅讲席教授
博士生导师
享受国务院特殊津贴
历任北京大学校长助理，中国预防医学科学院院长，中国疾病预防控制中心首任主任，中国医学科学院、北京协和医学院党委书记、常务副院校长；教育部督学，国务院学科评议组公共卫生与预防医学组召集人，教育部高等学校公共卫生与预防医学专业教学指导委员会主任委员，教育部临床医学专业认证工作委员会副主任委员；中华医学会医学教育分会主任委员，中华预防医学会副会长、流行病学分会主任委员。长期从事大型人群队列研究、慢性病病因研究和老年保健流行病学研究。担任《中华流行病学杂志》、《全球健康（英文版）》杂志主编。在国内外期刊、杂志上发表论文300余篇。1997年获美国EISENHOWER总统奖，2006年获美国约翰霍普金斯大学杰出校友奖，2010年当选英国皇家医学院公共卫生学院荣誉院士（HonFFPH），2017年当选欧亚科学院院士。
*本项目是北京大学、中国医学科学院与牛津大学合作开展的科学研究项目，英方十分尊重我国政府的相关规定，同意所有遗传标本（DNA样本）留在中国境内，相关知识产权也归中方所有，而数据资源和科研成果由双方共享。这也为国际合作开创了一个先河，为此英方PI Richard Peto 爵士获得了我国政府“友谊奖”。本研究的资金由中国科技部、嘉道理慈善基金会、中国国家自然科学基金、英国心脏基金会、英国癌症研究所、葛兰素史克、英国医学研究委员会和威康研究基金会提供。
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题图: RalfJodl / iStock
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