《柳叶刀-风湿病学》创刊号发布 | 综述：IgG4相关疾病的管理

《柳叶刀-风湿病学》（The Lancet Rheumatology）创刊号正式发布！主编Dr. Heather Van Epps提到，现在是推出《柳叶刀-风湿病学》的理想时机，中国研究者在风湿病学的转化医学方面已经做了很多有价值的研究，因此我们期待能够收到来自中国的人类转化医学领域的优秀研究，希望包括一些有助于对患者亚群进行分层并推进精准医疗的研究。

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本期发表一篇有关IgG4相关疾病管理的综述文章，作者是北京协和医院风湿免疫科副主任张文教授及哈佛医学院、麻省总医院风湿科主任John H. Stone教授。在首刊发布之际，我们特别邀请张文教授对本文进行详细介绍。

作者介绍

张文

教授、博士生导师

现任北京协和医院风湿免疫科副主任，北京风湿病学分会委员兼秘书长，中国医师协会风湿病分会常务委员，中华临床免疫和变态反应杂志副主编，中国医学科学院协同创新团队首席专家。国际IgG4相关疾病诊断标准执委。曾在美国哈佛医学院和NIH进行博士后研究3年，承担多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金等课题，发表SCI和中文核心期刊论文百余篇。

  文章简介  

直到本世纪IgG4相关疾病才被公认为是一种独立的疾病，然而，在短短的十多年间，其临床、病理和放射学特征已被详细描述，其临床表现被越来越多的全科医生和专科医生所熟悉。IgG4相关疾病是可治性疾病，早期诊断至关重要，延误诊治可导致受累器官发生不可逆的严重损伤，甚至死亡。IgG4相关疾病的发病过程较为隐匿，同时由于该病极易模拟其他疾病，因此其诊断具有一定的挑战性。

近年来，医学界在IgG4相关疾病的病理生理和发病机制方面的研究取得了很大进步，因为免疫学机制的独特性，该病也被认为是一种很好的探索免疫介导性疾病的模型。研究发现，CD4+细胞毒性T细胞（CD4CTL）以及滤泡辅助T细胞（Tfh）等细胞在发病机制中起着重要作用，可能是潜在重要的治疗靶点。我们相信，在不久的将来，应用不同作用机制的生物制剂针对不同临床和病理生理表型的患者进行个体化地治疗，可能会极大地改变IgG4相关疾病现有的治疗方式。

本综述总结了自IgG4相关疾病命名以来，国际上在病理、发病机制、临床特征、诊断、治疗方法、复发和预后因素以及特殊情况处理等方面的进展，并提出目前该领域内的争议性问题和研究热点问题。

一、IgG4相关疾病受累器官的典型病理表现

图1：IgG4相关疾病的典型组织病理学和免疫组化特点

(A)大量IgG4阳性浆细胞炎性浸润（褐色）；(B)淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化。可见浆细胞被不规则的螺旋状纤维化所包围，即席纹状纤维化。

二、IgG4相关疾病的发病机制

图2: IgG4相关疾病的病理生理机制

IgG4相关疾病核心的病理生理机制是浆母细胞或B细胞向CD4+细胞毒性T细胞（CD4CTLs）呈递自身抗原。CD4 CTLs和抗原递呈细胞均表达SLAMF7,故SLAMF7可能为潜在的治疗靶点。CD4 CTLs表达细胞毒性分子，如穿孔素和颗粒酶等，诱导细胞死亡。CD4 CTLs 产生促纤维化蛋白，如IFN-γ,IL-1β和TGF-β。TFH细胞通过分泌IL-4和IL-10促进浆细胞的免疫球蛋白类别转换，产生大量IgG4。

三、IgG4相关疾病的临床特征

IgG4相关疾病可累及几乎身体的每一个器官，如脑膜、眼眶（眼外肌和球后肿物）、泪腺、唾液腺、甲状腺、胰腺、胆道、肺、肾脏、主动脉和腹膜后等，造成上述器官炎症、肿大、纤维化和硬化，如延误治疗可能造成器官不可逆的损伤。

该病的临床分型尚不统一。基于病理生理特点和临床特征，可考虑分为两类具有不同特征又有一定重叠性的临床类型，即增殖型和纤维化型，具体特点见表1。

表1：增殖型和纤维化型IgG4相关疾病的特点

四、治疗

治疗的目的是控制病情、减轻炎症、维持疾病缓解和保持器官功能，并最大程度减轻药物的不良反应。治疗原则为：所有活动期、有症状的IgG4相关疾病患者均需治疗，部分患者需要紧急治疗。无症状的患者，如果重要脏器受累，病变进展时也需治疗。少数仅有浅表器官或淋巴结受累的轻症患者可暂不治疗，密切随诊。

目前糖皮质激素仍是治疗IgG4相关疾病的基石用药，绝大多数患者反应良好，可单用或联合传统免疫抑制剂治疗。激素的疗程在不同国家中差别较大。免疫抑制剂可作为激素助减药物，帮助减少单用的激素复发率。生物制剂，特别是B细胞清除药物利妥昔单抗在该病的疗效显著，且被证实可减轻器官纤维化程度。

五、生物标志物和复发危险因素

与IgG4相关疾病诊断或病情以及预后相关的生物标志物很多，包括血清IgG4、IgE、补体、活化B细胞、浆母细胞、CD4+细胞毒性T细胞、滤泡辅助性T细胞等。

很多研究涉及IgG4相关疾病的复发危险因素。目前报道的相关因素很多，如男性患者、受累器官数目多、高水平IgG4、治疗后血清IgG4再升高等。图3显示文献报道的与预后相关的危险因素。

图3: IgG4相关疾病复发的危险因素

危险因素分为以下几类：血清学（蓝色）、人口统计学（绿色）、激素剂量（橙色）、器官受累（黄色）、外周血免疫细胞（红色）。各颜色的宽度表示文献报道的频率。

六、展望

在短短不到15年的时间中，IgG4相关疾病从不被认识快速成为被医学界广泛关注的疾病，该领域的研究取得了长足的进步。然而仍存在诸多未解决的问题和不一致的观点（见表2）。对其病理生理机制的深入探讨将可能对未来的治疗产生深远的影响，将焦点从糖皮质激素和非生物性免疫抑制剂转移到更特异性的治疗。END

• 激素治疗IgG4相关疾病的最佳方案是什么？

• 是否有患者应该放弃糖皮质激素治疗而使用生物治疗（如B细胞清除）？

• 哪些治疗方法可能对IgG4相关疾病的纤维化有效，医生应如何将抗纤维化与其他治疗联合使用？

• 对纤维化亚型的IgG4相关疾病患者应如何管理？

• 重新治疗应何时启动？如何治疗？

• 如何应用当前或研究性的影像学方法进行纵向疾病监测？

• 在IgG4相关的疾病中，是否存在触发B细胞反应的特异性抗原？

• 触发B细胞反应的特异性抗原是否也活化CD4 CTLs?

• 补体在IgG4相关疾病中的作用是什么? 为什么部分患者有突出的低补体血症，而其他患者未出现补体活化？

• IgG4相关疾病的遗传风险有多少？

• 活化的B细胞和CD4 CTLs是否可导致组织纤维化？

• 组织中活化的B细胞是否向CD4 CTLs递呈抗原？

• 哪些分子决定IgG4和IgE 抗体的类别转换?

• 直接靶向 TFH 或 CD4 CTL的治疗效果将如何?

• 肿瘤是否与IgG4相关疾病有关联？

表2：争议和研究热点领域

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