作者采访 | 局部区域晚期鼻咽癌的新治疗模式

《柳叶刀》（The Lancet）于6月7日发表来自中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队的研究论文，利用卡培他滨节拍（Metronomic capecitabine）辅助治疗局部区域晚期鼻咽癌，这是一项在中国14家医院中开展的多中心、开放标签、平行、随机对照 3 期临床试验。研究结果表明，在根治性放化疗后使用卡培他滨节拍辅助治疗可显著改善高危局部晚期鼻咽癌患者的生存率，且其安全性可控，患者耐受性好。本研究已经在2021年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO 2021）会议上进行了报告。《柳叶刀》亚洲执行主编王辉特别采访研究通讯作者马骏教授，为我们带来研究解读和投稿经验的分享。

作者介绍

马骏 教授

中山大学肿瘤防治中心教授、常务副主任、副院长，主要研究方向为鼻咽癌的精准诊治。担任国务院学位委员会特种医学评议组召集人、CSCO鼻咽癌委员会首任主委、美国国家癌症研究院（NCI）鼻咽癌临床试验协作组常委、中国-美国临床肿瘤学会（CSCO-ASCO）鼻咽癌联合指南专家组主席等。

作者采访
1. 该研究是对卡培他滨节拍（Metronomic capecitabine）辅助化疗疗效和安全性的评估，可否请您介绍一下起初是如何确定这个临床研究的方向和设计的。
自1998年以来，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐局部晚期鼻咽癌患者在同期放化疗后还需接受3个疗程的高强度传统辅助化疗（顺铂+氟尿嘧啶方案）。然而，我们在临床上观察到该辅助化疗方案毒性大、患者难以完成，于是进行了一项3期随机对照试验，证实了同期放化疗后额外的传统辅助化疗并未能提高患者疗效，反而增加了患者治疗的毒副反应和经济负担。该研究成果于2012年发表于《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）[1]，文章发表次年即被NCCN指南采纳，改变了国际上沿用了15年的传统辅助化疗这一教科书式方案。

此后，针对化疗的合适时机，我们进一步通过两项3期随机对照试验，分别证实了同期放化疗前使用诱导化疗可显著提高局部晚期鼻咽癌患者生存（Lancet Oncol，2016）[2]，以及明确了“吉西他滨+顺铂”是较为安全高效的诱导化疗方案（NEJM，2019）[3]。这两项研究成果也被NCCN指南采纳，目前诱导化疗联合同期放化疗已成为局部晚期鼻咽癌的首选治疗模式。

然而，尽管95％以上的患者在根治性放化疗结束后可达到完全临床缓解，但由于潜伏的全身微小病灶，大约30%的患者仍会出现疾病复发或转移。前面提及，这些患者在放化疗后身体耐受性较差，难以继续耐受高强度的传统辅助化疗，这也成为了制约鼻咽癌疗效进一步提高的瓶颈。因此，寻找有效而安全的辅助治疗方案对这部分患者极为重要。
与传统化疗使用最大耐受剂量治疗肿瘤不同，节拍化疗通过高频而规律地给予低剂量化疗药物，使其长时间维持在相对较低的血药浓度，从而可在持续抗肿瘤的同时降低毒副作用，较为适合放化疗结束后患者的辅助治疗。我们通过借鉴卡培他滨节拍化疗在乳腺癌和结直肠癌随机对照试验中的结果，以及氟尿嘧啶类似物在鼻咽癌回顾性研究中的疗效，开展了这一项多中心3期随机对照试验，评估卡培他滨节拍辅助治疗在接受了同期放化疗±诱导化疗的高危局部晚期鼻咽癌患者中的疗效以及安全性。 2. 请您解读一下本研究具体的研究方法和研究结果。

这是一项多中心、开放标签的随机对照试验，共入组了406例高危局部晚期（III-IVA期，剔除T3-4N0以及T3N1）鼻咽癌患者。我们在患者完成同期放化疗±诱导化疗后12至16周内进行随机分组，1:1分配患者至辅助治疗（节拍卡培他滨组，n = 204）或临床观察（标准治疗组，n = 202）。标准治疗组患者仅接受常规临床观察；节拍卡培他滨组患者接受低剂量卡培他滨（650 mg/m2，每日两次）治疗，治疗将持续一年。该试验主要终点为无失败生存，次要终点包括总生存、安全性以及生活质量等。

该研究中位随访时间为38个月，在节拍卡培他滨组中出现了29例（14%）疾病复发或死亡事件，而在标准治疗组出现了53例（26%）疾病复发或死亡事件。在意向性治疗群体中，节拍卡培他滨组患者的3年无失败生存率为85.3% [95%CI 80.4-90.6]，显著高于标准治疗组患者的75.7% [69.9-81.9]。疾病复发或死亡的危险比为0.50（95% CI0.32-0.79；p=0.0023），意味着节拍卡培他滨可将患者疾病复发或死亡风险降低50%。预设的亚组分析结果显示，卡培他滨节拍辅助化疗的疗效在年龄、性别、肿瘤分期等各亚组中无显著差异。值得注意的是，无论患者是否接受了诱导化疗，或接受了不同方案/疗程的诱导化疗，均可从卡培他滨节拍辅助化疗中获益。同时，节拍卡培他滨组的3年总生存率（93.3%；95% CI，89.7-97.1）也显著高于标准治疗组（88.6%；95% CI，84.2-93.2），其死亡危险比为0.44（95% CI，0.22-0.88）。
在安全性上，74%的患者完成了为期一年的节拍卡培他滨辅助化疗，3级不良事件在节拍卡培他滨组中的发生率为17%，而在标准治疗组中的发生率为6%；手足综合症是最为常见的卡培他滨相关不良事件（9%患者出现了3级手足综合症）。节拍卡培他滨组有1例（<1%）患者出现4级中性粒细胞减少。两组均未报告严重不良事件。同时，我们采用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的生活质量调查问卷对两组患者的生活质量进行了比较，其结果显示，在治疗期间两组患者各项评分较基线的变化幅度均无显著临床意义，表明卡培他滨节拍辅助化疗并未明显影响患者的生活质量。
本项研究结果表明，在根治性放化疗后使用节拍卡培他滨辅助治疗可显著改善高危局部晚期鼻咽癌患者的生存，且其安全性可控，患者耐受性好。但我们仍需注意该研究的一些局限性，如本项试验并没有明确卡培他滨节拍辅助化疗的最佳时长。鼻咽癌患者在放化疗结束后2年内的复发风险最高，因此为期1年的辅助治疗强度是否已经足够尚未清楚。此外，既往临床前研究提示节拍辅助化疗具有免疫调节作用，与抗PD-1单抗具有协同作用，因此在节拍辅助化疗期间联用免疫治疗是否可进一步增效值得进一步探讨。 3. 在本研究对中低收入国家增加可负担的肿瘤药物可及性方面，本研究的相关评论（Linked Comment）给出了很高的评价。借此机会，我们想请您从研究者的角度谈一谈如何在中国增加可负担的肿瘤药物的可及性。

提高可负担的肿瘤药物的可及性是众多研究者致力达成的事情，尤其是对于中国的研究者。2016年，《柳叶刀》发表了《中国常见癌症的支出和财政负担》报告[4]，该报告指出我国肿瘤患者年平均支出高达6.4万，超过了平均家庭年收入（5.6万），这个数据意味着绝大部分肿瘤患者都无法独力支撑肿瘤治疗的费用，需要借钱甚至放弃一些必要的治疗手段，作为一线医务人员，我对此尤有感触。
因此，为了进一步增加我国抗肿瘤药物的可及性，我们首先需要推进本土原创新药的研发。以目前如火如荼的免疫治疗为例，我国已涌现了许多在临床上取得了确切疗效的国产新药，其花费仅为进口药物的30%-40%，大大减轻了患者的经济负担。科技创新是国家发展的核心力量，我们研究者需要勇于承担国家重大创新药物的临床研究工作，通过高质量的临床试验不断推进我国原始创新药物的发展，为肿瘤诊治的规范化提供循证依据，从而让患者用上疗效确切且价格低廉的药物，用本土创新为中国乃至全球患者贡献力量。
在推进本土新药研发的同时，我们也需要探索新的肿瘤治疗模式。以本项研究为例，卡培他滨是一种临床使用多年的经典口服化疗药，使用方便，价格便宜，其新兴的节拍式给药的模式已在乳腺癌和结直肠癌等多种肿瘤中取得确切疗效，并且安全性好。鼻咽癌高发区多为中低收入发展中国家，卡培他滨节拍化疗的模式尤为适合这些完成了根治性放化疗的鼻咽癌患者，避免患者可能需要长途跋涉才能接受静脉输注，提高了依从性，同时该模式治疗一年的总费用不足五千元，性价比高，有利于向基层推广。因此，我们不能仅着眼于新药的研发，也要重视能否通过“老药新用”的方式给患者带来获益，提高肿瘤药物的可及性，这对于减轻我国肿瘤患者的经济负担尤为重要。 4. 最后，我们想替那些希望投稿给柳叶刀系列期刊的作者问个问题：您和团队已经在柳叶刀系列期刊发表数篇肿瘤研究论文以及综述，您能否分享一些论文写作和投稿的相关经验？
我们课题组的试验绝大部分是研究者发起试验（Investigator Initiated Trial, IIT），经费相对不足，药厂的支持力度也相对偏弱，这就促使我们在临床研究中不断思考与探索，逐步积累经验，搭建自己的学术体系。
每一项临床研究的开展和投稿，都为我们后续的临床研究积累了非常宝贵的经验，我们会总结过去每一个试验开展过程中的经验教训，将其列表成文，在后续试验的设计与实施过程中比对改善，例如：在试验设计阶段，样本量如何计算，如何考虑不同中心的临床实践特点以完善治疗方案上的细节，从而保障患者治疗的一致性；在实施过程中，如何同各协作中心高效率交流，如何管理参与试验的患者。我们甚至可以做到，在一家协作中心患者诊疗过程中的经验或教训，在当天就可以传递到其余所有中心，以此保障临床试验的高质量、高效率、低偏离。
另外，我们会将每一个研究在每一个期刊上的意见总结归纳，当后续的研究成文与投稿时可以参考既往的经验教训，从而使得文章一开始就处于比较完善的状态，避免犯类似的错误。例如我们该如何呈现研究结果、需要展示哪些必须的材料，从而让编辑和审稿人在最短的时间内弄清我们的研究方案、肯定我们的研究成果。所以，在这里我也想同青年医生说，罗马建成非一日之功，要把自己所在领域的指南、文献读懂、读透，及时更新自己的知识，不断积累与总结经验，你才能够走的扎实、走的更远。这些年，我们国家对科学研究的重视程度和投入都在加大，学术的交流也越发便捷，相信我国学者通过积累不断地进步，未来会有更多的好研究能够登顶高质量的医学期刊，改变治疗指南，推动医学的发展。END

参考资料

1. Chen L, Hu CS, Chen XZ, et al. Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(2): 163-71.

2. Sun Y, Li WF, Chen NY, et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase 3, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(11): 1509-20.

3. Zhang Y, Chen L, Hu GQ, et al. Gemcitabine and Cisplatin Induction Chemotherapy in Nasopharyngeal Carcinoma. The New England journal of medicine 2019; 381(12): 1124-35.

4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)31937-7/fulltext

题图 Copyright © 2021 FatCamera/Getty Images

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