专家讲堂 | 早期抗帕金森病药物如何选择，关注这8点！

帕金森病（PD）治疗的手段和方法多种多样，药物治疗仍然是患者获得生活质量长久改善的基本保证。目前上市的抗PD药物种类很多，临床上需要合理地选择，既要遵循指南、共识等循证证据，也要结合患者个体化需求。近日，北京协和医院神经科王含教授在学术报告《提高患者生活质量，正确认识和使用抗PD药物》中对早期如何合理使用抗PD药物，进行了总结。

国内外的帕金森病（PD）治疗指南虽然细节略有差异，但是共同目标是相似的：控制PD症状，改善非运动症状，延缓、治疗运动并发症；延缓疾病进展，使患者获得生活质量的长久改善。 

2020中国帕金森病治疗指南（第四版）指出：PD治疗应遵循循证医学证据，也应强调个体化特点。

• 早期诊断，早期治疗。
• 强调个体化特点：疾病特点（震颤/强直少动为主）；疾病严重度；发病年龄；就业状况；有无认知障碍；有无共病；药物可能的不良反应；患者的意愿；经济承受能力等。
• 坚持“剂量滴定”，注意药物不良反应。
• 尽可能以小剂量达到满意临床效果。
• 避免突然停药。

对于早期PD患者，目前临床上有多种可以有效改善PD的药物，不同药物有各自的优势和劣势，应根据患者的个人情况进行药物选择和调整。

Tip1：关注认知功能损害

2020中国帕金森病治疗指南（第四版）推荐：

1. 早发型帕金森病（EOPD）患者伴智能减退

• 可以选择复方左旋多巴治疗，随症状加重、疗效减退时可添加多巴胺受体激动剂（DAs）、单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI）治疗；
• 抗胆碱能药尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较多不良反应。

2. EOPD患者不伴智能减退，可有如下选择（序号非首选顺序）

①非麦角类DAs；

②MAO-BI；

③复方左旋多巴；

④恩他卡朋双多巴片；

⑤金刚烷胺；

⑥抗胆碱能药。

Tip2：关注运动症状改善需求

2021 ANN指南推荐：

1. 临床医生应根据个体患者的疾病特征，就左旋多巴、DAs和MAO-BI初始治疗的益处和风险向早期PD患者提供咨询，以告知治疗决策（B级）。

2. 对于因运动症状而寻求治疗的早期PD患者，临床医生应推荐左旋多巴作为多巴胺能治疗药物（B级）。

3. 对于异动症发生风险较高＜60岁的早期PD患者，临床医生可以使用DAs作为初始治疗以改善运动症状（C级）。

4. 临床医生不应向药物相关不良反应风险较高的早期PD患者开出DA处方的几种情况（B级）：

• 年龄＞70岁；
• 有冲动控制障碍（ICD）病史；
• 已有认知障碍；
• 日间过度嗜睡（EDS）；
• 有幻觉的患者。

《早发型帕金森病的诊断与治疗中国专家共识（2021）》指出：

1. EOPD的抗PD药物治疗原则

• 以提高工作能力和生活质量为目标；
• 关注个体化用药，力求以小剂量达到满意临床效果；
• 关注运动并发症；
• 关注非运动症状的预防与治疗；
• 关注特殊人群的用药：妊娠、哺乳期、儿童、青少年等。

2. 针对伴有智能减退的EOPD患者，一般选择左旋多巴制剂进行治疗。

3. 针对力求显著改善运动症状的EOPD患者，一般选择左旋多巴制剂或左旋多巴制剂联合COMTI进行治疗。

Tip3：关注运动并发症

左旋多巴应早期应用，没有理由推迟左旋多巴治疗。

左旋多巴延迟治疗PD随机试验（LEAP）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、延迟治疗试验，共纳入445例早期患者，随机分为早期治疗组（左旋多巴/卡比多巴治疗80周，n=222）和延迟治疗组（安慰剂治疗40周，之后左旋多巴/卡比多巴治疗40周，n=223），旨在评估左旋多巴对早期PD患者是否具有疾病修饰作用。主要评估指标为基线至80周UPDRS总分平均变化在两组之间的差异。研究结果显示：第80周时，早期与延迟治疗组的异动症和运动波动发生率无显著差异。

2021 AAN指南对现有的研究数据进行综合分析，发现在治疗的前5年，患者使用左旋多巴治疗比DAs治疗更可能发生异动症。但超过5年的随访数据（患者通常采用联合治疗）质量等级较低，导致证据不足，未能确定长期使用左旋多巴治疗的异动症发生风险更高。

JAMA点评：

1. 剂峰异动症是多巴胺替代治疗已越过治疗窗的一个点，是治疗成功的标志。

2. DA并非延缓异动症的发生，而是其最高可耐受剂量无法达到左旋多巴的药效强度，不能产生异动症。

3. 未表现出剂峰异动症的PD患者可能是由于治疗不足才没有表现，因为治疗和异动症阈值，随着疾病进展而趋于一致。

Tip4：关注依从性

2014年发表于The Lancet的PD MED研究结果显示：左旋多巴起始，长期治疗患者的依从性更佳。

Tip5：关注生活质量改善

PD MED是一项实用性、开放标签、随机试验，纳入1620例英国新诊断的PD患者，将患者随机分配至左旋多巴治疗组和非左旋多巴治疗组（DAs、MAO-BI），随访7年，旨在观察3类药物作为PD初始治疗的疗效。

研究结果显示：左旋多巴起始，长期治疗PD-39运动和EQ-5D生活质量评分优于DAs和MAOBI起始。

Tip6：关注安全性

PD MED研究结果显示，相比DAs和MAO-BI，因药物不良反应而停止治疗的患者中，左旋多巴最少（P＜0.0001），仅为2%。

Tip7：关注药物经济学

2021年5月，一项实用的、开放的随机对照研究（PD MED研究，药物经济学部分）发表于Movement Disorders，该研究纳入1620例早期PD患者，按照1:1:1随机划分为左旋多巴组（n=528）、DAs组（n=632）和MAO-BI组（n=460），比较三者间的有效性和经济学指标，旨在评估左旋多巴治疗与非左旋多巴治疗的成本效益。

随访4年发现，左旋多巴组的总质量调整生命年（QALYs）显著高于非左旋多巴组；左旋多巴组的平均费用显著低于非左旋多巴组；两组在住院费用、社会护理费用和机构护理费用方面没有显著差异。

Tip8：关注剂型

指南对现有数据进行综合分析后，虽然未能证明速释左旋多巴（IR LD）相比长效左旋多巴（包括缓释/控释左旋多巴（CR LD）及左旋多巴联合恩他卡朋）在改善运动症状上效果更优，但指南推荐首选IR LD，主要是出于以下一些考虑因素。

1. 与IR LD相比，CR LD的生物利用度较低，对症状的缓解更难以预测，这可能导致在疾病后期由于剂量失败而停止治疗。

2. 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋可帮助有剂末效应的患者，但这不是早期PD的常见临床特征。

3. 从经济层面上看，IR LD比其他左旋多巴制剂的成本更低，价格相对更便宜。

目前，左旋多巴新型给药系统也正在探索中前进。针对传统口服给药存在的问题，新型给药系统的研发主要基于两个目标：实现持续的多巴胺能刺激和找到左旋多巴的即时传递路径。而按给药方式来分，主要是新型口服给药途径和非口服给药途径。

整理自：北京协和医院王含教授学术报告

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编辑 | 董晓慧

审校 | 丁慧鑫

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