专访安序源CEO田晖：临床测序市场，到底需要什么样的测序仪？ | 未来百科005期
编辑 | 王聪
对于安序源（Axbio）的CEO兼联合创始人田晖来说，从求学过程到工作经历再到创立安序源，跨越芯片设计和生物医疗不同行业的经历，水到渠成地令他抓住了生命科学领域皇冠上，跨学科的明珠——基因测序仪。
作为第四代基因测序仪的代表公司，安序源（Axbio）的技术路径是CCS+纳米孔单分子测序，是基于纳米孔芯片的小型化可移动单分子测序平台。除了环化和纳米孔方案本身带来的在单分子精度、读长、电信号等方面的优势外，安序源独有的基于CMOS工艺的大通量芯片，使得AXP系列测序仪同时兼具了超低成本、更快捷、小型化、单样品开机、快速出检测报告等特点，这在即将爆发的临床测序市场具备相当的优势。
过往在多家半导体和硬件公司的工程化、产品设计和研发经历，奠定了安序源从初创起就在测序芯片方面的绝对技术领先。
经过数年测序市场的一线实践，田晖明白要想让测序仪真正满足广阔的临床市场需求，必须首先解决测出数据的可用性和低成本这两个痛点，也正是在这一背景下，2016年，安序源（Axbio）公司成立，田晖和曾经的搭档Igor开启了他们的生物科技创业之路。目前，安序源已经获得了真格、松禾、力合、华润等知名风投机构和产业资本的支持。
田晖：当年我在清华大学本科和硕士期间学的是应用物理、工程物理，在斯坦福攻读硕博时学的是应用物理和电子工程，2000年博士毕业后，一直在半导体领域，开发CMOS图像传感器，但后来CMOS取代了CCD，又赶上了手机取代照相机的浪潮，整个行业已经基本完成了更新换代，剩下的就是一些优化工作，这对于我来说已经没有了当初那种开创一个行业的挑战感了。
2013年，我加入了Genia公司，负责高通量、高灵敏度基因测序芯片的研发和量产，开始进入生命科学领域。2014年Genia被制药巨头罗氏公司收购，我也随之加入罗氏公司，担任测序部副总裁。在加入Genia之前跟他们的相互了解过程中，我感觉自己看到了一个全新的世界，生命科学领域极为广阔，而且可以治病救人，但真正前沿的芯片技术，在这个领域的应用却比想象中要滞后很多，在基因测序这一特别适合用芯片方法来解决问题的领域，尤为突出。
虽然测序不是制药和治疗，但它却是现代精准诊疗中最为关键的第一环，通过测序帮助诊断，才有可能实现精准医疗。正是因为感觉在这个领域我能将自己的学识发挥更大价值，我才在2013年毅然决定进入基因测序行业，并在后来创立了安序源。这对我是一个很大的突破，这其中既有匠心，也有一种使命感。
田晖：之前在最早的几家公司开创行业以及后面陆续被大公司收购，给我不断挑战自己的知识边界这件事，添加了很多信心。之后去Genia公司的经历带我进入了新的领域，从半导体进入了生命科学。那时我主要负责把高通量、高灵敏度的基因测序芯片做出来，后来Genia被全球制药巨头罗氏收购。
在罗氏测序部门工作的两年时间里，学到了很多大公司运行的模式和管理经验，更重要的是由于罗氏鼓励各个部门之间合作，我常常跟生物部门有深度的项目合作，在这过程中生物知识也得到了进一步的提升，但同时我也发现了不少问题。正是基于这么多年在半导体和基因测序行业的知识积累，我觉得我能够做出来一款真正解决市场需求的测序仪产品，这正是我创立安序源的契机。
未来百科：选择创业时，有没有忐忑和不安全感？
田晖：我们长期以来的想法是从芯片技术出发，成为一个生命科学的底层关键硬件供应商。硬件说起来很大，我们选择利用集成电路行业已经成型的各方面优势，提高检测通量、提高检测灵敏度、降低成本、实现仪器小型化等等，提供一些新的工具，以帮助推动生命科学发展。
我们主打产品是测序仪，是基于CCS和纳米孔测序技术的第四代测序仪。包含目前最成熟的illumina在内，以及之前大家讨论比较多的第三代Pacbio和第四代ONT测序仪，都存在各自的问题，这点很多看过测序原始数据的都应该清楚。简单讲illumina读长太短，覆盖率不够；Pacbio存在单孔效率、成本问题；ONT的精度、通量问题。所以我们当时综合对比了各种技术路径，选定了Nanopore（ONT）+CCS（Pacbio）+电阻抗信号检测芯片的方案，也只有这样设计出来的AXP系列测序仪，才有可能兼具高通量、长读长、高精度、低成本的特性。几年前最核心的测序芯片部分就已经研发成功并流片，目前组装了全部模块的整机已经能完整运行了。
正是在这块成熟的测序芯片的基础上，我们又顺手对芯片做了些改变，做了一个多组学联检仪，通过半导体工艺来实现一个小型化、快速、低成本的高通量多组学联检。目前先实现的是多病毒联检，可以同时检测几十种病毒，远远超过了现在的多重PCR检测通量。
除了测序仪和多组学联检设备以外，我们还跟一些新兴制药公司，比如说AI制药或肠道微生物制药公司合作，帮他们开发一些自动化仪器，基本上也是通过把半导体或者其他行业的自动化硬件平台，通过生物科学的处理之后，帮助他们更快更好的解决他们所面临的问题。
所以我们的定位，一定要往大了说可以说是生命科学硬科技底层技术平台，这确实是建立在我们全球领先的生物芯片技术基础之上的。
田晖：我们已经有了样机，还应一些合作方的强烈要求，组装了几台一起做进一步的研发测试使用，现在已经可以做一些简单应用，但还有不少可以提高的空间。
准确率这点一直以来我觉得是大家迷信的一个误区，是单孔单分子的准确率？还是靠所谓算法矫正之后的准确率？是单分子单次测序的准确率？还是单分子多次测序后校准的准确率？这些其实不同的定义下，是不一样的。要看一个测序仪是否有价值，评估维度其实是多维的，不然也不会出现，目前业界在测序中广泛使用的是3+2的模式，也就是三代（Pacbio/ONT）+二代（NGS），用三代来组装拼接，二代来确保测序精准。如果一定要比较的话，我会建议你们去看目前已经商业化的这几家的测序报告，在不考虑成本的情况下，无疑Pacbio的结果是最具备实际应用价值的，兼顾了读长和精度。
安序源四代测序仪
未来百科：目前来讲，提升准确率的难点主要是在哪些方面呢，怎么去解决呢？
未来百科：Pacbio为何实现如此高的准确率？这么高的准确率对应的成本又如何呢？
田晖：这么高精度其实核心就是在于CCS，能把DNA分子环化之后进行重复读序。Pacbio使用的是边合成边测序的方法，主要以四色荧光标记的dNTP在直径只有几十纳米的小孔（ZMW）里完成对单个DNA分子的测序，通过环化模式下对单个DNA分子的多次重复测序，覆盖单次测序时出现的随机错误，实现高达99.999%的准确率。Pacbio的第三代测序所需要的硬件成本过高，因此实际应用中也比较少人纯用Pacbio去做全部的试验数据的。
未来百科：安序源既然也借鉴了Pacbio的环化方案，那么通过怎样的技术路径，来实现更低成本呢？
田晖：用电信号检测替代光信号检测，就是我前面提到的这个纳米孔芯片方案。所以我们采用的方法就是把它的零模光导、荧光靶这一套都换掉。然后使用大规模集成电路，来做一个高通量的、带纳米孔的很低成本的检测平台。通过这种最便宜的工艺，来实现高准确率的测量，我们的成本结构会远远低于Pacbio。
那类似的生物化学也是一样，我们要做酶，所以我们要筛酶，要做一些酶突变工程，这个也有自己学科的里程碑。
这里面花了最长的时间、花钱最多的，还是做集成电路。现在大部分生物芯片的用的是比较传统的8寸晶圆的半导体工艺。要想超越其他测序公司，除了在设计方面确实要独树一帜以外，我们要用最先进的工艺来做大通量的芯片，目前是跟以色列芯片巨头高塔半导体达成合作，用12寸晶圆生产生物芯片。
在这同时，就是各个模块之间的整合，整体方面也有很多里程碑，涉及到我们最近的一些实质进展，在这里就不提前透露了。
田晖：市场可以分为两类，一个是存量市场，一个是增量市场。
存量市场主要是科研市场，要想替换其实比较难，因为二代测序仪很贵，当时投入很大购买而来。在科研市场我们要想取代它，主要是通过生物学上的优势，比如我们可以实现长读长，这样可以做denovo测序，好做基因序列的拼接组装。以及从技术路径上来说，我们应该是唯一一家能把Pacbio级别的准确率以很低的成本呈现的，实现后肯定就能完整的取代illumina。
增量市场是我们更看重的一个方向。目前来说，测序正在从科研走向临床爆发的阶段。以前在国内主要是用于产前诊断，在美国主要是用于肿瘤检测。但现在包括微生物诊断等很多新的检测方案出来以后，大家开始用二代测序逐步取代PCR。
要想在临床上用测序来取代PCR，对仪器的小型化、简单、快速这些方面都有需求。我们的第四代测序仪可以实现小型化、使用方便性、单样品开机，还能快速出检测报告，这在临床测序市场将很有优势。再加上通过集成电路实现的价格规模优势，可以说能够全方位取代二代测序仪。
未来百科：面对国内的临床测序生态，安序源还需要做哪些准备呢？
田晖：现在的临床测序市场，面临的主要问题是样本测序周期长，以及成本极高。周期一般需要两周，甚至一两个月，如果病人等得了还好，如果等不了就麻烦了，所以缩短周期非常重要。另外就是成本问题，现在的单次测序收费还是非常高的，动不动就要几千块钱，在美国，肿瘤病人进行一次基因组测序甚至需要上万美金。
要进入临床市场的话，价格还需要进一步优化，加上能够在医院里直接出报告、当天产生结果，这才是真正能够实际应用到临床的测序。我们的AXP系列产品在结合了不同路线的优势技术后，应该是能够同时满足这些需求的，所以希望我们的测序仪产品最终可以直接铺到社区医院级别。
未来百科：什么样的临床需求是比较刚需的？
未来百科：从纳米孔测序行业的整体市场情况来看，目前二代还是应用最广的，如果把Pacbio称之为第三代，纳米孔测序是第四代，你怎么看这个市场格局？
Pacbio在看得见的未来，可能会局限在辅助的第一位，就是帮illumina做一些辅助性的检测，因为成本一直居高不下，很难真正应用到临床，在基本结构方面，可能还是会有一些发展空间，但不可能取代二代。
未来百科：像一些技术路线，比如说纳米孔测序路线中的固态孔，生物孔技术路线的发展情况和未来的发展，你怎么看这这不同的技术路线的这样一些未来？
未来百科：安序源在通量上远超牛津纳米孔，有没有数据能够更直观地呈现？
未来百科：和牛津纳米孔相比，安序源的竞争策略如何选择？
田晖：牛津纳米孔的迭代并不快，几千个孔的仪器已经卖了好多年了，通量不够高，原始数据精度也不够好，必须要靠算法纠正，所以商业化之后一直也没能取代illumina的市场，或者打开新的市场。他们更加像一个从实验室出来、一步一步去迭代，看看能迭代到什么程度，然后再去想要做成什么样的产品。
我们起步已经比他们晚了很多年，但我们是产品驱动研发的类型，先意识到要拿出一个什么样的东西才有可能占领市场，然后再做研发。
所以刚才一直有提到一点，我们是从头就选定了：Nanopore + CCS + 电阻抗信号检测芯片的方案，因为经受过这么多不同的技术方案和产品型号，我们深知只有这三者的有机结合，才能真正同时兼顾长读长、高精度、低成本，这才是符合临床测序市场需求的产品。
未来百科：你创业以来遇到的最大的挑战或者困难是什么？
田晖：我们希望做成大健康产业的底层硬件平台，我们始于测序仪，但绝对不止于测序仪，还能够服务更多测序以外的市场。我们希望能够把硬科技注入到生命科技里面去，去拓展生命科学的应用场景，并且能够实实在在地落地做出来，用精准的数字化来提升人类对于生命科学的认知和判断。
2011年进入风险投资行业以来，李黎主导投资了超过百家创业公司早期阶段，并伴随乐信（NAS：LX）、团车（NAS：TC）、老虎证券（NAS：TIGR）等公司从早期走向纳斯达克，投资的牛股王、蜜芽、PingCAP、十荟团、云丁智能、核桃编程等公司也迅速成长为独角兽。