撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS），也被简称为肌无力综合征，是一种于1956年首次被描述的罕见的、常与肿瘤相关的累及神经-肌肉接头突触前膜的自身免疫性疾病。典型的临床症状包括进行性躯干肌无力、上眼睑下垂，以及复视、构音障碍和吞咽困难。该疾病的患病原因是致病性自身抗体靶向抑制了神经末梢突触前的P/Q型压力门控钙通道（VGCC），这与导致重症肌无力（MG）的致病性自身抗体靶向突触后靶点不同。可逆性钾离子通道阻滞剂阿米吡啶能够它延长动作电位，使钙离子通道保持开放更长时间，从而增加乙酰胆碱的释放，因此可用于对症治疗肌无力综合征。一些抗肿瘤药物以及免疫抑制剂或免疫调节剂还可以从病因上治疗肌无力综合征，对于那些对免疫抑制疗法无反应的患者，还有研究尝试通过直接耗竭产生抗体的B细胞以达到治疗效果。然而，这些方法在肌无力综合征的重症病例中均未被证明有效，而且还进一步使患者暴露于长期免疫抑制治疗的感染风险之中。CAR-T细胞疗法是一种基于T细胞的基因工程疗法，从患者体内收集T细胞，在实验室中进行基因工程改造，使其表达嵌合抗原受体（CAR），然后进行细胞扩增，再作为一种“活细胞药物”重新输回患者体内。2017年，美国FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市，目前已有6款CAR-T细胞疗法获得FDA批准上市，用于治疗B细胞白血病、淋巴瘤等血液类癌症，并展现了强大的治疗效果。目前最常用的是抗CD19

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文致癌突变的靶向治疗在携带突变癌基因的肿瘤中显示出疗效。然而，靶向治疗通常不能治愈疾病，因为继发突变和转录改变常导致对治疗产生耐药。CAR-T细胞疗法在复发或难治性B细胞恶性肿瘤中显示出强大疗效，即使是对靶向治疗耐药的B细胞恶性肿瘤。然而，由于T细胞耗竭和终末分化导致的CAR-T细胞的有限持久性限制了B细胞恶性肿瘤和实体瘤患者的CAR-T治疗后生存。鉴于许多靶向药物的靶点也是CAR-T细胞的关键信号分子，将CAR-T细胞疗法与靶向治疗相结合，可能是延长CAR-T细胞持久性和克服各自单药治疗缺点的有效途径。遗憾的是，抑制这些信号分子也可能损害CAR-T细胞的效应功能。因此，需要研究评估每种靶向药物对CAR-T细胞的作用，以寻求治疗特定突变肿瘤的最佳联合方案。2024年10月22日，浙江大学黄河/钱鹏旭团队在

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文胶质母细胞瘤（Glioblastoma）是恶性程度最高、致死率最高的癌症之一，即使应用了包括手术切除、化疗和放疗在内的强效疗法，患者的中位生存期也仅为约15个月。胶质母细胞瘤被认为是一种“免疫冷肿瘤”，其肿瘤中的T细胞浸润很少，这限制了免疫检查点阻断疗法的效果。然而，过继T细胞转移疗法（尤其是CAR-T细胞疗法）已经显示出一些早期的临床反应，尽管总体结果仍不令人满意。CAR疗法在血液系统恶性肿瘤（白血病、淋巴瘤等）的治疗中取得了巨大成功，但其对占据癌症患者绝大多数的实体瘤的治疗仍然具有挑战性，主要是因为与CAR-T细胞的肿瘤浸润、持续时间、扩增和耗竭相关的挑战，以及需要克服免疫抑制性的肿瘤微环境。从最初的第一代CAR结构到最近的第四代CAR结构，研究人员已经做出了大量努力来改进CAR设计，但大多数工作只集中在细胞内信号传导域。最近的一些研究证明了高通量CRISPR筛选和CRISPR基因编辑技术的结合增强了CAR抗肿瘤疗效。然而，目前对细胞外抗原结合域的改进很少，绝大多数CAR构建体使用的是来源于单克隆抗体的单链片段可变区（scFv）。scFv通过短连接肽融合抗体的重链（VH）和轻链（VL）可变区。然而，VH和VL的低折叠稳定性导致scFv的聚集或错误折叠，这可能会减弱靶效应，导致CAR-T细胞的早期耗竭。为了克服传统scFv带来的这些问题，我们需要一种新策略来开发方便和结构稳定的CAR-T细胞抗原结合域。2024年10月17日，西湖大学生命科学学院谢琦、曹龙兴团队（夏真、金启涵为共同第一作者）在

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文实体肿瘤的腹膜转移是肿瘤治疗领域的重大临床挑战。典型的细胞减灭术（CRS）和腹腔内热化疗（HIPEC）的组合仅能为肿瘤负荷极低的少数患者带来益处，对于大多数晚期腹膜肿瘤患者来说，这并不被视为一种临床选择。免疫疗法是应对腹膜转移的有前途的前沿方法。然而，腹膜肿瘤常常会发展出对抗免疫系统的逃逸机制，导致疾病进展和不良预后。因此，对于大多数腹膜转移患者来说，探索其他免疫疗法是一项迫切的、未被满足的临床需求。同时，腹膜转移患者的腹水中含有大量的免疫细胞（其中巨噬细胞约占45%）。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）大致分为促炎M1型或促肿瘤M2型，在临床试验中，高水平的M2型TAM浸润常与不良预后和免疫治疗耐药相关。因此，改变巨噬细胞表型或功能以增强针对实体瘤的免疫应答的方法正在研究中。特别是CAR-巨噬细胞（CAR-M）对靶细胞表现出明显的吞噬活性，并且容易穿透实体瘤，在临床前实体瘤模型中显示出降低肿瘤负荷和延长总生存期的效果。然而，与FDA批准的CAR-T细胞疗法相似，CAR-M同样涉及复杂且昂贵的制造工艺，加上涉及病毒载体的致癌风险，限制了更多患者从CAR-M疗法中获益。近日，中国科学院杭州医学研究所谭蔚泓院士、谢斯滔研究员和刘湘圣研究员等在预印本平台

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编辑丨王多鱼排版丨水成文细胞疗法在目前的癌症治疗中取得了重大突破，并在可预见的未来还将继续发展。自2017年以来，国内外已批准上市了数款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，在血液系统恶性肿瘤中取得了令人瞩目的效果。然而，CAR-T疗法占据癌症类型和患者数量的绝大多数的实体瘤中临床疗效欠佳。之前的研究表明，实体瘤存在的递送受限、浸润不良和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等问题，限制了实体瘤细胞治疗的效果。鉴于巨噬细胞具有肿瘤趋向、吞噬杀伤、抗原递呈和分泌细胞因子调节免疫微环境的能力，基于巨噬细胞制的癌症细胞疗法近年来备受关注。然而，免疫抑制性肿瘤微环境极易将过继转输的巨噬细胞由促炎抗肿瘤的M1表型转变为抑炎促肿瘤的M2表型，严重削弱了其抗肿瘤效果。因此，开发一种具有理想表型和抗肿瘤免疫活性的治疗性巨噬细胞制剂，对于治疗实体瘤具有重要意义。2024年9月23日，山东大学张娜、刘永军团队（博士研究生刘金虎为第一作者）在

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文在对抗癌症的过程中，抑制性的肿瘤微环境会导致消耗T细胞的线粒体活性，从而导致T细胞耗竭。这一现象也阻碍了过继细胞疗法（也就是将健康的靶向肿瘤的T细胞输入到癌症患者体内的细胞疗法）。因此，我们需要一种提高线粒体活性以及给T细胞“充电”的新方法，以提高基于T细胞的细胞免疫疗法的效果和持久性。2024年9月13日，德国莱布尼茨免疫疗法研究所、美国国立卫生研究院、哈佛大学医学院等机构的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊

编辑丨王多鱼排版丨水成文膀胱癌是全球第十大常见的恶性肿瘤，发病率呈上升趋势，CAR-T细胞疗法是一种很有应用前景的癌症治疗方法，然而，它在膀胱癌中的研究较少，原因之一是缺乏合适的靶标。膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），NMIBC约占膀胱癌患者的80%，一般治疗方案是经尿道膀胱肿瘤切除术，术后进行膀胱内灌注化疗药物（例如表柔比星）或卡介苗。虽然NMIBC患者生存率较高，但易复发，患者需要长期监测。MIBC患者约占总数的20%，主要治疗方案是根治性膀胱切除术联合以顺铂为基础的化疗等，患者死亡率较高。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体-药物偶联物（ADC）被批准应用于晚期尿路上皮癌。探索新的治疗方案可以提高治疗效果和改善患者预后，CAR-T免疫疗法是一种很有应用前景的癌症治疗方法，探索CAR-T免疫疗法在膀胱癌中的应用具有重要意义。2024年8月23日，北京大学人民医院泌尿外科徐涛课题组、中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所细胞与基因线路设计中心魏平课题组和北京大学基础医学院邱晓彦团队合作，在

编辑丨王多鱼排版丨水成文基因编辑技术在生物学研究和临床基因治疗中扮演着核心角色。这一技术利用可编程的内切酶，例如Cas9和Cas12a，诱导内源性DNA修复途径，特别是双链损伤断裂（double-strand

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撰文丨王聪编辑丨王多鱼题图丨PixabayCRISPR-Cas系统是原核生物（细菌及古菌）中的适应性免疫系统，已被开发作为包括基因治疗在内的各种应用中的基因编辑工具，其中，由向导RNA（gRNA）和单个Cas效应蛋白组成的Cas9和Cas12系统是真核细胞基因组编辑中最常用的。与Cas12蛋白相比，Cas9蛋白结构更复杂，其额外的HNH内切核酸酶结构域使Cas9在基因组工程中更高效和多功能，例如，Cas9切口酶（Cas9

DNA碱基编辑工具的进步为疾病治疗带来了巨大的希望，可修复由单核苷酸多态性（SNP）引起的单基因遗传疾病。目前，胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器主要依靠脱氨酶将胞嘧啶（C）或腺嘌呤（A）转化为尿嘧啶（U）或肌苷（I），脱氨后的U和I会分别被识别为胸腺嘧啶（T）和鸟嘌呤（G），从而促进C-to-T和A-to-G碱基变化。在此基础上，进一步引入DNA糖基化酶切割中间产物U或I，产生无尿嘧啶/无嘧啶位点（AP位点），可以实现碱基的颠换，包括C-to-G转换的CGBE和A-to-T/C转换的AYBE。但以上碱基编辑工具均依赖脱氨酶，限制了它们编辑T和G的能力，并且由于脱氨酶的过表达会引起一定的脱靶效应。2024年7月30日，北京大学魏文胜团队在

Therapeutics与罗氏达成一项总额高达18亿美元的合作，利用Ascidian的RNA外显子编辑平台，发现和开发针对神经系统疾病的RNA外显子编辑疗法。AIRNA公司基于其RESTORE+TM

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）作为一种单独疗法或与其他疗法联合使用，正在广泛研究用于各种实体瘤、血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。目前，美国FDA已批准6款CAR-T细胞疗法上市，其中4款靶向CD19，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤，2款靶向BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤。BCMA在成熟B淋巴细胞中优先表达，而在造血干细胞或非造血组织中表达极少。它在骨髓浆细胞的存活中发挥关键作用，而对整体B细胞稳态没有显著影响，并且是多发性骨髓瘤中恶性浆细胞的重要标志物。BCMA

撰文丨nagashi编辑丨王多鱼排版丨水成文近年来诞生的CRISPR基因编辑技术，彻底改变了分子生物学，让我们拥有了前所未有的精确修改基因组的能力。但常规的CRISPR基因编辑技术会产生DNA双链断裂（DSB），这在临床治疗中，可能引发不良事件甚至带来严重的致命风险，包括不需要的插入或缺失突变、染色体规模突变、p53激活和细胞周期阻滞等等。此外，依赖于同源定向修复（HDR）的基因编辑技术依赖于细胞分裂周期，因此无法适用于所有细胞类型。下一代基因编辑技术尝试克服上述两个缺点，其中，碱基编辑和先导编辑被证明是成功的，但它们也存在着编辑范围有限、编辑效率低、易用性不足等缺点。2024年7月22日，哈佛医学院和麻省总医院的

编译丨王聪编辑丨王多鱼题图丨Pixabay过继T细胞疗法（ACT），特别是CAR-T细胞疗法，在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤中取得了前所未有的临床效果。尽管取得了这些成功，但大多数接受CAR-T细胞治疗的癌症患者要么没有反应，要么最终复发。此外，CAR-T细胞疗法在实体癌以及一些血液类恶性肿瘤（例如T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病等）中尚未显示出显著的治疗反应。因此，迫切需要增强现有的CAR-T产品，并将这种有效的癌症治疗方法扩展到成功治疗更多类型的癌症。

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文自CRISPR-Cas9发现以来，科学家们希望在自然界中发现不同的CRISPR-Cas系统，通常会挖掘基因组序列数据库以寻找同源性，也就是具有高度相似氨基酸序列的蛋白质。基于这种方法已经促成了具有新特性（体积更小、更以递送）的新型基因组编辑工具的发现。此后，科学不仅发现了CRISPR蛋白之间的同源性，还发现了其他蛋白质之间的同源性（例如Cas9和Cas12与转座子的相似性）。以Cas13为代表的VI型CRISPR-Cas系统，与Cas9和Cas12不同，Cas13是通过靶向入侵的可移动遗传元件的RNA转录物，为原核生物提供适应性免疫。Cas13介导的RNA靶向作用是通过Cas13蛋白及其

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文2017年10月，美国FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市，人类进入细胞治疗时代，CAR-T细胞疗法在血液类癌症中取得了很好的临床效果。目前，已上市的几款CAR-T疗法都是使用的来自患者自身的自体T细胞，自体细胞疗法的优势在于能够在患者体内长时间发挥作用，且不产生排异反应，但该方法也存在着许多局限性，自体细胞疗法耗时长，一些急性白血病患者没有足够时间等待，此外，许多严重患者本身没有足够的T细胞用于工程化改造。因此，许多研究团队和公司开始致力于开发异体细胞疗法，异体细胞疗法的细胞来源更多样，可以是外周血、脐带血，以及诱导多能干细胞（iPSC）等等，该方法更容易批量生产，耗时更少，能够解决自体细胞疗法的多种局限。其中，诺奖得主、CRISPR基因编辑技术奠基人之一的

撰文丨王聪编辑丨王多鱼题图丨Pixabay自身免疫疾病影响着约8%的人群，其中许多无法治愈，需要终生管理。尽管各种干预措施（包括生物制剂和小分子靶向药物）取得了进展，但许多自身免疫疾病患者最终会复发，甚至会出现危及生命的并发症。现有的大多数治疗药物除了缺乏治疗潜力外，还有显著的短期和长期毒性，因此，难治性自身免疫疾病患者有着巨大且未满足的医疗需求。2024年7月16日，上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）联合华东师范大学、上海长征医院的研究人员，在国际顶尖学术期刊

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撰文丨王聪编辑丨王多鱼题图丨Pixabay近年来，微生物组研究揭示了体内的共生细菌表达的基因通过多种机制影响我们的健康。例如，体内的细菌还能够影响癌症免疫疗法的效果；细菌蛋白质与神经退行性疾病和自身免疫性疾病有关；细菌毒素能够引发包括癌症在内的一系列急性和慢性疾病；细菌能够改变或隔离药物，影响治疗效果。这些研究和发现激发了人们对操纵微生物组的兴趣，这既为了更好地理解它们，也为了开发新疗法。

撰文丨王聪编辑丨王多鱼题图丨Pixabay肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，是一种高度致死的恶性肿瘤，5年生存率低于20%。因此，该进治疗方案是非常必要的。虽然索拉非尼和其他激酶抑制剂等靶向药物被用于治疗肝细胞癌，但这些疗法通常无法治愈。免疫疗法（例如阿替利珠单抗）联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制（贝伐珠单抗）目前是肝细胞癌的一线疗法，但疗效仍不高。基于细胞的免疫疗法被提出作为解决这一未满足的临床需求的一种选择。然而，使用T细胞和自然杀伤（NK）细胞疗法来治疗实体瘤仍然具有挑战性。这些挑战包括肿瘤异质性、免疫细胞向肿瘤的充分转运以及免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。在肿瘤微环境（TME）中，免疫效应细胞可被多种细胞结合因子和可溶性因子抑制，这些因子损害其生存、活化、增殖和效应功能。之前的研究也显示，CAR-T或CAR-NK细胞疗法对肝细胞癌的临床治疗效果有限。2024年7月9日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在

撰文丨王聪编辑丨王多鱼题图丨Pixabay近年来，刘如谦团队等在CRISPR-Cas系统的基础上，开发了新一代基因编辑系统——碱基编辑（BE）、先导编辑（PE）。其中，碱基编辑能够在基因组靶位点有效地转换单个碱基，而不会引起DNA双链断裂。目前，研究人员已经开发了CBE、ABE、CGBE、AYBE等多种碱基编辑器。IscB被认为是Cas9的祖先，具有与Cas9相似的结构域，但IscB较小的体积更适合通过腺相关病毒（AAV）进行递送，被认为是开发微型碱基编辑器的理想候选者。2024年7月8日，芝加哥大学汤玮欣团队与耶鲁大学可爱龙团队合作，在

撰文丨王聪编辑丨王多鱼题图丨Pixabay系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重的自身免疫性疾病，在普通人群中的发病率为0.1%，主要影响年轻女性。在这种终身性疾病中，包括双链DNA（dsDNA）和核蛋白在内的核抗原的免疫耐受性被破坏，导致患者T淋巴细胞减少、抑制性T细胞功能降低、B细胞过度增生，从而产生大量针对dsDNA和其他核抗原的自身抗体，随后在一系列不同器官引发免疫复合物诱导的炎症反应，主要影响关节和皮肤，还可能导致对器官的严重损害。近年来，系统性红斑狼疮的治疗取得了重大进展，然而，仍有一些患者对当前的疗法没有反应，从而处于器官衰竭甚至死亡的高风险中。此外，目前也没有可靠的策略可以无药物缓解甚至治愈该疾病，因此，患者通常需要终身治疗。2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文【1】，对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，该疗法让她的病情很快得到缓解，且没有明显副作用。这也是世界上首次使用CAR-T细胞疗法来治疗系统性红斑狼疮。此后，该团队在使用CAR-T细胞疗法成功治疗了数十名包括系统性红斑狼疮在内的多种自身免疫病患者。近日，该团队在《柳叶刀》（The

撰文丨王聪编辑丨王多鱼题图丨Pixabay近年来，刘如谦团队等在CRISPR-Cas系统的基础上，开发了新一代基因编辑系统——碱基编辑（BE）、先导编辑（PE）。其中，碱基编辑能够在基因组靶位点有效地转换单个碱基，而不会引起DNA双链断裂。目前，研究人员已经开发了CBE、ABE、CGBE、AYBE等多种碱基编辑器。单碱基突变是致病基因突变的主要形式之一，碱基编辑器有望治愈这些单碱基突变导致的遗传疾病。将碱基编辑器高效递送到人体内的特定组织对于遗传性疾病治疗至关重要。腺相关病毒（AAV）是目前最广泛使用的体内递送载体，具有高效、组织特异性和低免疫原性等优势，然而，所有基于SpCas9的碱基编辑器都超过了AAV载体的容纳范围（约4.7kb）。因此，降低碱基编辑器的尺寸，对基于碱基编辑的基因疗法至关重要。

编辑丨王多鱼题图丨Pixabay来源丨北京干细胞与再生医学研究院基因组DNA是生命的蓝图，对基因组DNA实现任意尺度的精准操作代表对生命蓝图进行修改绘制的底层能力，是基因工程技术发展的核心。以CRISPR基因编辑技术为代表的技术进步已经基本实现了单碱基和短序列尺度的精准编辑。然而，如何针对应用场景的需求，实现大片段基因尺度的DNA在基因组的高效精准整合，仍然是整个基因工程领域亟需突破的难题。如果该技术得到突破，意味着可以通过外源功能基因的精准写入来干预涵盖不同位点多种突变谱的基因所导致的遗传缺陷等疾病，从而开发更为通用的基因与细胞疗法，具有广泛的应用前景。针对这一重大技术挑战，多种基因写入（gene

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文核酸疗法已成为下一代药物的一个关键类别，在最近的新冠大流行期间经历了快速发展。尽管在疫苗和肝病治疗方面取得了显著成功，但开发组织特异性核酸药物递送系统以拓宽其应用范围的迫切需求仍然存在。为了实现这一目标，许多研究直接对传统的递送系统（例如病毒载体、LNP，以及基于聚合物的载体）进行了修改，以实现肝外核酸递送。然而，每一种方法都有其各自的优点和局限性。因此，人们投入了大量精力开发新型递送载体，以实现更高的递送效率、特异性和安全性。外泌体是一种具有良好生物相容性和归巢能力的内源性细胞外囊泡，被认为是负载siRNA进行治疗的理想载体。然而，现有的将siRNA加载到外泌体中的策略通常无法有效封装，并且可能破坏外泌体的完整性。近日，上海交通大学张川教授团队与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师团队合作，在

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编辑丨王多鱼排版丨水成文基因编辑能做到单个基因位点的精准编辑，但是缺乏高效精确的基因组结构编辑工具。基因扩增（基因重复）是指在生物体内复制DNA片段，形成重复序列。扩增范围从几个碱基对到包含整个染色体的部分区域。基因扩增在进化、遗传性疾病和癌症的发生发展中扮演重要角色，是一种染色体的结构变异。因此，开发一种高效且可编程的基因组编辑工具模拟基因扩增这一结构变异，有助于研究其功能和机制。2024年6月26日，武汉大学医学研究院/中南医院医学研究院/教育部免疫与代谢前沿科学中心/泰康生命医学中心殷昊教授团队在

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文长期以来，生物学家一直渴望开发出可编程的方法来重组基因组中的长片段DNA序列。这种能力将使研究人员能够在单个步骤中将千碱基级DNA序列插入、倒位、删除或移动到细胞中基因组的特定位置。因此，研究人员一直致力于研究能够介导大片段基因组重排的重组酶和转座酶，但要精确地使这些酶靶向特定的基因组位点却极具挑战性。2024年6月26日，Arc研究所的

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Elements）的新技术，PASTE技术是在Cas9切口酶（nCas9）和逆转录酶的基础上融合了丝氨酸整合酶，可向哺乳动物及人类细胞中定点整合长达36kb的DNA长片段。PASTE技术的两位发明人

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文众所周知，在CRISPR-Cas9系统中，Cas9酶在sgRNA的引导下靶向并切割目标DNA双链，导致DNA双链断裂（DSB），从而实现基因编辑，基于CRISPR-Cas9的方法已被广泛用于对各种生物的基因编辑，还被FDA批准用于治疗人类的镰状细胞病和β-地中海贫血。2019年10月，基因编辑技术先驱刘如谦教授开发了一种全新的精准基因编辑工具——先导编辑（Prime

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撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文造血干细胞（HSC）可分化为多种免疫细胞和红细胞。因此，HSC的遗传异常可导致多种血液病，包括镰状细胞病、β-地中海贫血、癌症以及原发性免疫缺陷症等。尽管已有向骨髓（BM）递送药物和核酸的报道，但由于HSC的低频和静止状态、其微环境的调控以及病变和恶性干细胞对治疗干预的敏感性，直接将基因编辑器递送到体内遗传异常的HSC仍然存在挑战。此外，使用病毒载体递送基因编辑器，可能因随机整合、脱靶细胞毒性和剂量限制性毒性而导致白血病的风险，这也阻碍了其进一步发展。因此，有必要开发安全有效的合成传递系统，用于在骨髓中进行基因组编辑。2024年5月23日，德州大学西南医学中心

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撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文RNA可用于编码产生抗原以激发针对肿瘤和传染病的免疫反应、编码功能蛋白治疗基因功能缺失突变导致的疾病、瞬时表达基因编辑器在RNA或DNA水平上修复基因。mRNA能够靶向约85%的不可成药蛋白的编码基因组，因此具有巨大的疾病治疗潜力。人工合成的非病毒纳米颗粒，尤其是脂质纳米颗粒（LNP），已被证明可以有效地将mRNA递送至体内特定组织或细胞。经典的LNP配方包括可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇脂质（PEG）。其中，可电离脂质在mRNA装载到LNP中发挥关键作用，并促进mRNA从内体中逃逸到细胞质。要想充分发挥mRNA疗法的全部潜力，扩大脂质纳米颗粒（LNP）工具箱至关重要。然而，LNP开发过程中一个关键的瓶颈在于寻找新的可电离脂质。2024年5月13日，多伦多大学李博文、麻省理工学院

编辑丨王多鱼排版丨水成文疫苗是历史上最有效的医疗干预措施之一，显著减轻了全世界的疾病负担。据估计，疫苗每年在全球挽救了250万人的生命。尽管已经存在灭活疫苗、减毒疫苗、病毒载体疫苗、病毒样颗粒疫苗、DNA疫苗以及mRNA疫苗等成熟和新兴的疫苗技术，许多疾病迄今仍然没有有效的疫苗可以使用，包括HIV、HSV-1、HSV-2等传染性病毒既没有预防性也没有治疗性疫苗。对于某些病毒，现有的疫苗仅具有预防作用，并不能消除已经存在的感染，例如HBV和HPV。在非传染性疾病方面，癌症疫苗的开发仍处于早期阶段，在临床试验中仅仅取得了微弱的成功。这些健康威胁的解决需要疫苗技术的进一步开发和突破。2024年5月7日，上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽团队联合复旦大学洪佳旭、应天雷团队，上海交通大学董瑞蛟、陶生策团队，以及武汉病毒所、军事医学科学院、本导基因等多家单位在

编辑丨王多鱼排版丨水成文人类的肾脏是由上百万个肾单元以及与其相连的呈树枝状的收集管网络组成。这些肾单元过滤血液形成原尿（人体每天大约有1500升血液通过肾脏），然后原尿再经由收集管网络重吸收调控身体的水、电解质、以及酸碱pH值的动态平衡，最终形成的尿液存储于膀胱并最终排出体外。肾脏在维持哺乳动物机体稳态中扮演中心的角色。在肾脏胚胎发育过程中，肾单元祖细胞（nephron

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文癌症免疫治疗（包括免疫检查点阻断）利用人体免疫系统识别和对抗恶性细胞，代表了肿瘤学领域的革命性方法。然而，由于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性，其疗效在不同的癌症类型中有所不同。TME可阻碍自然杀伤T细胞（NKT细胞）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等关键免疫细胞的活性和浸润，而这些细胞是许多免疫疗法成功的关键。因此，单独使用免疫检查点阻断疗法可能不足以持久抑制或消除肿瘤。解决这一问题需要重塑肿瘤微环境（TME），这通常涉及逆转其免疫抑制状态和诱导炎症免疫机制。细胞因子已被证明可以有效调节T细胞的活化和分化，从而提高癌症免疫治疗的疗效。尤其是IL-12，其具有激活多种免疫细胞亚群的能力，能够强烈刺激抗原提呈细胞（APC）和其他细胞因子（例如IFN-γ），增强T细胞和NKT细反应，从而增强体内的抗肿瘤免疫。2024年4月24日，多伦多大学李博文团队（Shufen

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文癌症的发生是由于遗传突变的积累，这些突变赋予了癌细胞无限生长的潜能。在过去的几十年里，科学家开发了二维和三维体外培养模型，从而简化癌症研究。这些模型成功地描绘和剖析了多种相对简单的癌细胞行为，例如增殖、运动、侵袭、生存、细胞-细胞和细胞-基质相互作用，以及对药物的反应等。然而，对涉及多种细胞类型和组织水平组织的更复杂过程进行建模仍然是一项挑战。从健康到癌变的细胞转变是一个复杂的进化过程，但现有的体外细胞模型和类器官模型对于在体外模拟癌症发展来说过于简化，也无法重现肿瘤内和肿瘤间的复杂性。因此，癌症研究仍不可避免地依赖于动物实验，然而，对动物模型进行高分辨率实时观测的难度更大，且经济和伦理成本十分昂贵。2024年4月24日，洛桑联邦理工学院（EPFL）的研究人员在国际顶尖学术期刊

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撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文基于蛋白质的治疗方法在医药市场上获得了极大的关注和成功。自1982年美国FDA批准重组人胰岛素治疗糖尿病以来，包括单克隆抗体、细胞因子、酶和多肽在内的蛋白质药物数量迅速增长，占据了2022年全球畅销药前10名和前200名的近50%。然而，蛋白质的细胞膜篇通透性不足，这成为开发靶向细胞内靶点的蛋白质类药物的一个关键挑战，此外，癌症疫苗、CRISPR-Cas9基因疗法也需要有效的细胞质蛋白递送载体。2024年4月17日，华东师范大学生命科学学院程义云团队与浙江大学药学院平渊团队合作，在

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文肺癌是目前发病人数和死亡人数最多的癌症，据世界卫生组织国际癌症研究机构发布的最新数据，2022年全世界肺癌新增病例248万，导致了180万人死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的绝大多数（约85%），预计5年生存率仅为15.9%。EGFR基因突变是肺癌中的常见基因突变，针对该基因突变的靶向治疗取得了令人印象深刻的治疗效果。然而，并非所有EGFR突变患者都对酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）有反应，大多数患者在几个月的有效治疗后会复发。此外，患者在EGFR基因突变之外发生的其他基因突变（例如TP53、BRAF或CDKN2A基因突变），会显著缩短EGFR

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