细胞疗法在目前的癌症治疗中取得了重大突破，并在可预见的未来还将继续发展。自2017年以来，国内外已批准上市了数款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，在血液系统恶性肿瘤中取得了令人瞩目的效果。然而，CAR-T疗法占据癌症类型和患者数量的绝大多数的实体瘤中临床疗效欠佳。之前的研究表明，实体瘤存在的递送受限、浸润不良和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）等问题，限制了实体瘤细胞治疗的效果。鉴于巨噬细胞具有肿瘤趋向、吞噬杀伤、抗原递呈和分泌细胞因子调节免疫微环境的能力，基于巨噬细胞制的癌症细胞疗法近年来备受关注。然而，免疫抑制性肿瘤微环境极易将过继转输的巨噬细胞由促炎抗肿瘤的M1表型转变为抑炎促肿瘤的M2表型，严重削弱了其抗肿瘤效果。因此，开发一种具有理想表型和抗肿瘤免疫活性的治疗性巨噬细胞制剂，对于治疗实体瘤具有重要意义。2024年9月23日，山东大学张娜、刘永军团队（博士研究生刘金虎为第一作者）在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Glypican-3-targeted macrophages delivering drug-loaded exosomes offer efficient cytotherapy in mouse models of solid tumours 的研究论文。在这项最新研究中，研究团队设计了表面锚定Glypican-3靶向肽，内部携带肿瘤治疗药物的纳米编辑巨噬细胞制剂——RILO@MG。锚定的靶向肽促进巨噬细胞制剂的肿瘤细胞识别功能，增强了高表达Glypican-3肿瘤细胞的特异性靶向和吞噬作用。其内部携带共载TLR7/TLR8激动剂R848和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂INCB024360的纳米药物，该纳米药物包裹富含C16神经酰胺（C16-ceramide）的外膜囊泡（RILO）。其中，外膜囊泡的包裹促使纳米药物通过小窝蛋白（caveolin）介导的内吞作用进入巨噬细胞制剂内部，C16神经酰胺能够通过诱导膜内陷和外泌体产生，促使巨噬细胞制剂携带的RILO通过外泌体形式释放。体内动物实验显示，RILO@MG在高表达Glypican-3的荷瘤小鼠模型中展现出优异的抗肿瘤效果。该研究为开发治疗实体瘤的细胞制剂奠定了关键理论基础，有望丰富和发展临床现有细胞治疗手段。
纳米编辑巨噬细胞制剂促进特异性吞噬肿瘤细胞并产生药物外泌体经静脉注射后，RILO@MG凭借巨噬细胞固有肿瘤趋向性和Glypican-3介导的肿瘤靶向作用，主动靶向并蓄积于肿瘤部位。在肿瘤部位，具有圆锥形结构的C16神经酰胺能够自发诱导膜中磷脂双分子层负向曲率，引起膜内陷，促进腔内囊泡形成，进而促使RILO@MG以外泌体形式释放纳米药物。通过RILO@MG药物释放曲线、胞内微观形态及释放液分离纯化等实验，进一步证实RILO@MG通过生成药物外泌体（RI-exosome）实现胞内纳米药物的释放。巨噬细胞制剂装载的纳米药物能够保持稳定的纳米结构，并以外泌体形式释放进一步地，RILO@MG通过表面锚定的Glypican-3靶向肽，实现肿瘤细胞的特异性识别、粘附、吞噬和杀伤；RILO@MG释放的RI-exosome含有R848和INCB024360，能够强化过继转输的巨噬细胞和肿瘤相关巨噬细胞维持抗肿瘤M1表型；同时，INCB024360能够降低犬尿氨酸与色氨酸百分比，增强T细胞活力。研究结果表明，RILO@MG在H22荷瘤小鼠模型、原位肝癌小鼠模型、再挑战肿瘤模型中均显示了良好的抗肿瘤效果。巨噬细胞制剂通过特异性吞噬肿瘤细胞、调节肿瘤相关巨噬细胞表型和增强T细胞活力的机制发挥抗肿瘤免疫治疗作用总的来说，这项研究凸显了纳米编辑巨噬细胞制剂在促进抗肿瘤免疫反应并提高实体瘤疗效方面的关键作用，有望减少患者治疗成本与时间，提高患者可及性，具有广阔的临床应用前景。近年来，张娜、刘永军团队在肿瘤免疫联合治疗方向取得了一系列研究成果，先后开发了基于极化巨噬细胞的药物递送系统（Nanomicro Lett, 2020, 13, 6），重塑肿瘤免疫微环境的纳米笼（ACS Nano, 2022, 16, 4263-4277），双转换原位自组装疫苗（Chem Eng J, 2023, 454, 140190），自体肿瘤疫苗（Biomaterials, 2023, 297, 122104），重塑肿瘤-淋巴结免疫微环境的纳米诱导剂（Nat Commun, 2023, 14, 2248）等新型药物递送系统。上述研究工作得到了国家自然科学基金，山东省优秀青年基金和山东大学齐鲁青年学者项目的大力支持。山东大学药学院张娜教授和刘永军教授为通讯作者，2023级博士研究生刘金虎为第一作者，山东大学药学院为第一作者单位和唯一通讯作者单位。赵华俊研究员、张新科正高级实验师和课题组其他伙伴为本研究提供了重要帮助。https://www.nature.com/articles/s41467-024-52500-5
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