跨越细菌：我国学者实现基于多界微生物互作的结直肠癌诊断

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据【1】。结直肠癌（CRC）是全球年发病人数第三（193万）、年死亡人数第三（94万）的癌症。

而在我国，结直肠癌年发病人数仅次于肝癌，2020年新增56万结直肠癌患者。更重要的是，近30年来，50岁以下的年轻人群中结直肠癌的发病率一直在上升。这主要是由于生活方式和环境因素对结直肠癌相关的肠道微生物的严重影响。

近年来，肠道细菌作为标志物诊断结直肠癌已达到令人满意的准确性。2021年5月，中山大学附属第六医院朱立新团队、同济大学朱瑞新团队等在 Nature Communications 期刊发表了题为：Identification of microbial markers acrosspopulations in early detection of colorectal cancer 的研究论文【3】。

详情：Nature子刊：基于粪便微生物标志物的结直肠癌真正早筛

该研究实现了基于粪便微生物标志物的结直肠癌真正早筛，即结肠腺瘤（CRA）阶段的筛查。同时，该工作也是紧抓我国政府颁布的《健康中国行动2030》关键：关口前移，靶向炎癌转化的标志性工作。

然而，除了细菌以外，结直肠癌患者的真菌、古菌和病毒这些非细菌微生物群同样也发生了显著改变。这提醒了我们多界微生物在结直肠癌微生物群失调中的重要作用，然而，这一方向还没有得到有效探索。

近日，同济大学朱瑞新团队和中山大学附属第六医院朱立新团队进一步联合上海交通大学医学院公共卫生学院王慧教授、中科院上海营养与健康研究所张国庆教授和复旦大学陈兴栋教授在 Nature Microbiology 期刊发表了题为：Multi-kingdommicrobiota analyses identify bacterial–fungal interactions andbiomarkers of colorectal cancer across cohorts 的研究论文【2】，开创性地实现了结直肠癌的多界微生物诊断。

该研究是迄今为止样本量最大、最全面的基于宏基因组测序的结直肠癌患者的肠道微生物组研究，针对结直肠癌患者肠道微生物组的四界微生物组（古菌、细菌、真菌、病毒）的多中心队列研究，分析和绘制了全球八个结直肠癌人群队列的四界微生物组图谱，发现结直肠癌特异的细菌-真菌互作新机制，这些研究结果为结直肠癌诊断提供了基于微生物及其功能标志物的新方法。

该研究整合了全球8个国家/地区（中国、法国、德国、奥地利、意大利、美国、日本）的结直肠癌队列的共1368例标本的宏基因组数据。

考虑不同队列间混杂因素（confounders）对研究结果的影响，该研究首先通过控制混杂因素确定出不同队列中核心的差异微生物，描绘了结直肠癌相关的多界（multi-kingdom）微生物在全球的变化模式。随后该研究评估了单界（single-kingdom）微生物针对结直肠癌的能力：该过程包括利用Boruta算法对single-kingdom微生物进行候选feature的筛选，并进一步对模型进行优化。

该研究发现基于single-kingdom微生物的诊断能力分别为细菌（27种细菌）>真菌（20种真菌）>古菌（20种古菌）>病毒（21种病毒），并且不同kingdom模型对不同队列结直肠癌的诊断效能存在互补现象。

进一步，该研究构建了multi-kingdom微生物的组合模型，发现multi-kingdom模型的诊断准确率优于single-kingdom模型，特别是包含细菌和真菌feature的模型表现更优。

最终该研究确定了作为结直肠癌诊断标志物的准确性更高的多界（multi-kingdom）最小核心菌群（AUC=0.83）——11种细菌、4种真菌和1种古菌。该multi-kingdom核心菌群的诊断效能在3个队列队列中表现出较强的鲁棒性（AUC分别为0.88，0.81和0.68），同时在非结直肠癌疾病中验证了它们的疾病特异性，因此可作为基于粪便的无创结直肠癌诊断工具。

此外，该研究还进一步探索了multi-kingdom微生物之间的相互作用以及微生物介导的功能变化，发现了细菌-真菌相互作用通过上调D-精氨酸、D-鸟氨酸以及刺激丁酸代谢通路促进结直肠癌发病的机制。

总的来说，该研究是迄今为止样本量最大、最全面的基于宏基因组测序的结直肠癌患者的肠道微生物组研究。不仅系统探索了与结直肠癌相关的四界微生物群（细菌、真菌、病毒、古菌），还确定了多界组合的微生物组比单界微生物组更能准确诊断结直肠癌。 并进一步提出了微生物及其相关功能基因作为治疗结直肠癌潜在靶点的可能性，为结直肠癌早期诊断和预后评估提供了基于微生物及其功能标志物的新方法和新思路。

据悉，上海交通大学医学院公共卫生学院刘宁宁研究员、浙江大学医学院附属儿童医院焦娜研究员（原中山大学附属第六医院朱立新教授课题组博士后）、上海交通大学医学院公共卫生学院硕士研究生谭镜璁、上海市中医医院王子良研究员为该论文共同第一作者。上海交通大学医学院公共卫生学院王慧教授、同济大学朱瑞新教授、中科院上海营养与健康研究所张国庆教授、复旦大学陈兴栋教授和中山大学附属第六医院朱立新教授为该论文共同通讯作者。

论文链接：

1.https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/

2.https://www.nature.com/articles/s41467-021-23265-y

3.https://www.nature.com/articles/s41564-021-01030-7

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