一手访谈，带你了解国内首家开发分子芯片式DNA合成技术的企业芯宿科技及其创始团队在“分子芯片”上的思考和愿景。关于未来百科：未来百科（Next Biotech）是嘉程资本携手生物世界联合发起的访谈100位中美优秀Biotech科学家的项目，旨在真实访谈开启未来的100位Biotech的科学家，探讨生物科技/生命科学领域的全球最新技术和商业趋势，展现华人生物科技科学家在该领域的贡献与成就，剖析创新的生物科技公司的最佳商业实践，共同推进生物科技/生命科学行业在中国的茁壮成长。第020期未来百科的访谈嘉宾，是芯宿科技创始人赵昕博士和联合创始人吴丹博士，以下为文章正文。芯宿科技的创始人赵昕与其联合创始人吴丹最近在紧锣密鼓地开发高通量微流控芯片合成DNA的原型机，这是2022年5月获得启明创投数千万元天使加轮融资以来，公司的下一个重要里程碑。这两位年轻的MIT博士在去年经历了非常曲折的回国创业过程，当时国内疫情严重、机票难买、隔离期漫长，但这都阻挡不了他们回国创业的决心。作为国内首家开发分子芯片式DNA合成技术的企业，芯宿科技利用分子级的集成电路，在过往“生物芯片”（微流控与微机电系统，即MEMS）基础上发展、实现“分子芯片”愿景，持续推进生物技术半导体化。赵昕告诉《未来百科》，公司立足于高通量DNA合成，逐渐拓展到高通量RNA、蛋白的合成与检测，立志成为分子生物时代的美敦力、赛默飞。赵昕本科第一名成绩毕业于北京大学物理学院，其后在MIT攻读博士，从事半导体工艺与器件研究，并入选国家级人才计划。他在国际上首次设计并制备了世界上尺寸最小、跨导最高的垂直结构场效应管（MOSFET），被2017年国际元件与系统蓝图选为产业界未来二十年内最理想的场效应管，是下一代集成电路元器件最有力的竞争者之一。该器件技术发表40余篇论文（Google Scholar引用700余次），工作受到世界多个顶尖科研小组的跟进，其半导体器件研究成果被包括台积电、IBM、IMEC、Sematech、Lam Research与Oxford Instruments等在内的国际领先半导体公司采用，验证了创新技术转化为产品并且在产业上逐步落地的全过程。芯宿科技联合创始人吴丹博士毕业于MIT机械系，在超声影像、生化、细胞操控与微流控技术方面有超过10 年的科研与产业经验：博士期间与Analog
Device、诺华生物医学研究中心合作研发用于检测脓毒症高通量，高灵敏度的POC免疫检测平台，该平台被诺华生物医学研究中心应用于监测接受CAR-T细胞治疗的病人的细胞因子释放综合征；博士毕业后从事细菌检测生物芯片和平台研发，实现了食物中单个微生物的高灵敏度检测。这两位相识十多年的好友，经常在MIT的创业氛围中时常讨论芯片在医疗和生物技术领域的应用前景，同时也和美国的制药公司及芯片公司进行大量的探讨，从而确定了携手创立公司的具体方向：以DNA的高通量合成为突破口，逐渐做到mRNA和蛋白质的合成及高灵敏度检测。2021年，赵昕与吴丹相继从美国回到中国，创立芯宿科技。其后董一名博士加入公司，三人的分工明确且背景互补：赵昕在技术上偏集成电路，吴丹负责微流控、MEMS（微机电系统）和生化体系，董一名则是合成生物学背景。公司成立时获得峰瑞资本与嘉程资本的天使轮投资，至此，他们开启了在中国用分子芯片驱动生物技术的半导体化的创新趋势。未来百科：首先请赵昕和吴丹分别介绍一下自己的教育和工作经历，以及这些经历对自己的影响。吴丹：我的本科是在南京大学的电子工程专业，硕士是在南京大学声学所读的声学，当时主要做医学超声。在MIT读博的时候研究的是基于微流控的蛋白质检测系统。博士毕业之后，我在美国工作一段时间，做的是基于铁磁流体的单细胞操控和检测平台的开发。研究工作领域主要集中利用工程技术解决一些生物和医学问题，涉及生物组织、细胞和分子等多个维度。我觉得在MIT读博期间的经历对我来说是影响最大的，一方面是让我有机会接触到交叉学科领域的知识。从硬件设计、半导体工艺、生物传感器到生物化学和生物理建模，以及机器学习方面的知识，再到现在我回国创业所做的项目，这些交叉学科的知识能够让我从不同的角度去看待问题。另一方面是在MIT读博期间有了跟工业界合作的机会，包括ADI（亚德诺半导体）、美信这些芯片供公司，诺华制药这些药企，他们也都在看芯片与生物医学的结合。我现在的创业项目其实也延续了之前在科研中的一些想法。第三个方面是MIT有非常好的创业环境和创业教育环境，从商业可行性研究到市场调查再到技术落地，都非常成熟。赵昕：我是2006年到北京大学读物理专业，从2010年到2017年在MIT读博士。实际上，我从2006年开始到2015年差不多10年时间里都是集中在经典半导体的学习和研究，包括硬件和器件工艺，也就是摩尔定律。美国整个半导体器件学术界的任务，可以概括为给产业界探索15年之后的技术可行性。像台积电、英特尔这些大公司会在内部有非常明确的从科研到发展再到生产制造的规划，可能是10到15年的视野会比较清楚，但15年之后呢，就需要有一些学术前沿的探索。从科研到整个产业协同的链条非常清晰。在创业方面，其实我已经规划了很长时间，严格来说，芯宿科技可能不算是我的第一次创业。从2011年开始，我就和一些朋友做了MIT中国创新与创业论坛（MIT-CHIEF），从那时起就比较关注创业。在这期间也观察和学习了很多，也认识了一些非常有意思的投资人。整个经历中让我感触非常深的是2012年参与的一个MIT的师兄的在国内的模电创业项目，因为在2018年之前，国内整个硬科技赛道，不管大公司还是小公司，都很艰难，而半导体作为其中最难的一个赛道更是如此。所以在此期间我深刻认识到思考了很多关于硬科技创业的问题，比如在没有资本支持的情况下应该如何发展。在后来，我创立芯宿科技的时候，决定以服务入手，先抓住客户，然后在后端逐步进行技术开发的发展路线，与当时的这段经历有着深刻的关系。吴丹：MIT的创业文化非常浓厚，几乎任何人会有创业的想法，我也曾参加过MIT的一些创业培训。而我在博士毕业前也曾做过一个做智能可穿戴设备的创业项目，在这个过程中，从数据采集分析、对接代工厂、到把一个产品从设想到落地，都有了一定的积累。博士毕业后，我跟赵昕讨论过创业的啥想法，但我当时意识到去一个创业公司工作一段时间，更深入地了解工业化中技术落地的实际操作，观察美国的初创公司是如何管理的，这可能是一个更好的选择。我当时在一家生物技术公司工作了一年半时间，重点学习这两方面，这对后来我们创立芯宿科技时组建团队和管理帮助很大。赵昕：我、吴丹和董一名是芯宿科技的联合创始人，我们三个人在整体的分工上有两个层面，一个是负责技术链条，这是一个特别交叉的事情，比如说国内现在几乎没有生物技术公司有自己非常强的集成电路设计能力的，而这是我们一个突出优势和核心壁垒。我们三个合伙人在技术层面上来说是互相配合，我在技术上偏集成电路，吴丹是负责微流控、MEMS（微机电系统）和生化体系，董一名则是合成生物学背景。另一个层面是公司运营，我更多的是负责战略、融资、人事等工作；吴丹主要是科研技术工程化，总体负责整个项目推进和运营；一名则负责一些具体的生物场景和服务落地。未来百科：是什么原因促使了你们两人一起创业，为什么会选择现在这个方向呢？吴丹：我跟赵昕是认识十多年的好朋友，他主要做IC芯片（集成电路芯片），我主要做MEMS（微机电系统），有点像上下游的关系，互补关系。我当时做的项目是开发高通量蛋白检测系统，这个项目有诺华制药的资助，希望我们开发出一些工程化的工具来解决他们的生物学问题。这个项目还有芯片公司 ADI（亚德诺半导体）的资助，他们则是希望我们去探索芯片在医疗和生物技术领域中的新应用。在做这个项目的过程中，跟制药公司和芯片公司的接触中，我觉得他们提出的问题很实用也很有意思，让我产生了不再做学术的想法，而是要以一个工程师的身份去解决实际问题。然后我跟赵昕聊了这个想法，我们俩的想法不谋而合，而且从技术理念上，我们有很多共通之处，在业务模块上我们又是互补的。所以一起创业也就水到渠成了。未来百科：我们应该如何去理解芯宿科技的定位、产品和解决方案呢？赵昕：我们利用IC芯片（集成电路芯片）、MEMS（微机电系统）和微流控技术开发第三代DNA合成技术，也是国内首家开发第三代DNA合成技术的企业。我们常说“21世纪是生物学的世纪”，在晚了20年后，终于到来了，实际上这个生物学的世纪更是分子生物学的世纪，突出的体现就是我们希望能在生物分子层面上进行各种操控。芯片是人类能控制的最大规模、最低成本，而且最多功能的小尺寸工具，能够进行非常高通量，非常低成本的单分子层面的各种操控。而芯宿科技是用先进的芯片去驱动生物技术的半导体化，在具体应用上，我们以DNA的高通量合成为突破口，逐渐做到mRNA和蛋白质的合成及高灵敏度检测。很多人可能认为我们是下一个Twist公司，但我们的愿景和Twist并不完全相同，而是更像美敦力、赛默飞这样的公司，是一个基于硬件创新能力的提供设备耗材以及相应服务的公司。未来百科：现阶段芯宿科技主要产品管线有哪些，现在处于一个什么样的阶段呢？赵昕：我们能做的事情非常多，但现在主要集中精力在打造高通量的基因合成平台，就基因而言，一方面是测序，一方面是合成，也就是读和写。在过去几十年里，基因测序的进步巨大，测序成本也在不断下降。成本的指数级下降大大促进了基因测序的应用。但相对来说，基因合成的成本下降并不明显。如果基因合成的成本能得到数量级的下降，可以预见将会大大促进合成生物学、mRNA疫苗和药物、基因治疗，甚至是DNA存储等领域的发展。基因合成可以分为相辅相成的两个部分，一个是合成的方法学，主要是生物化学的问题，包括现在很多人在探索的酶促反应这一路径。另一个是独立于生物化学的工程化路径，包括从最早的注释合成到机械式自动化合成，以及我们在做的芯片式自动化合成。我们看到酶促反应这一路径被大家寄予厚望，但是目前的路线仍需要优化和突破以推进真的走向下游市场。我们现在探索的是一个全新的芯片式自动化路径，在处理少量样本时，芯片式自动化势必会比机械机械自动化有很大的优势。此外，在DNA长链合成中，需要先合成短链，再进行纯化和拼接，机械式自动化相对于芯片自动化损失很大。所以芯宿科技要做芯片自动化，同时可以做到高通量DNA短链合成、高通量纯化、还可以做高通量拼接，这个是机械式自动化难以实现的。未来百科：芯宿科技的解决方案和Twist的喷墨式合成相比，有哪些差异或创新的地方？这些创新的地方又是怎样实现的呢？赵昕：像Twist的喷墨式合成，它的核心是短链由喷头来进行高通量化合成，然后再进行拼接，做了一些非常漂亮机械式自动化。而我们是要把这一系列的机械设备的操作微型化到一张芯片上，用芯片的在微小尺度上操纵分子的能力进行基因合成。在这个层面上所需要的技术包括CMOS、MEMS和微流控这三大块，这带来的好处就是可以把基因合成的主要步骤集成在芯片上，而机械式自动化基本是只能做到短链合成的高通量化，进行不了后续操作。而芯片式自动化就可以把整个基因合成链条高通量化，基本是芯片的通量做到多大，成本就能降低到现在的多少分之一。吴丹：喷墨式合成的通量会受到液滴大小的限制，我们采用的电化学的方法，可以利用半导体工艺做出更小的体积，更高的电极密度，通量比喷墨式合成高大概2-3个数量级。整个过程也更容易控制，更容易集成化、小型化，从而开发出桌面式小型化合成仪，而不再需要一个大型的复杂的设备，从而解决当前实验室基因合成的痛点。未来百科：芯宿科技现在的产品开发有没有一些关键的时间节点？在达到这些关键节点上还有哪些需要克服的问题？吴丹：我们预计最晚在今年8月底9月初，高通量寡核苷酸合成的原型机会出来。原型机它分为好几部分：芯片、机器，以及内部的合成化学。我们芯片会在今年Q3出来，在合成化学这块，我们已经完成了初步优化，仪器已经出来了。未来百科：现阶段电化学的主要应用场景有哪些？这些里面有哪些已经实现了成功落地？那些没有实现落地的距离真正落地还有多远的距离呢？吴丹：电化学横跨基础科学（理学等）和应用（工程等）科学，是一门交叉学科，不仅与无机化学/有机化学/化学材料等学科密切相关，也在环境科学/能源科学/生物医学/信息科学和现代工业等领域占有重要地位。正是因为其与化学有关，电化学在能源和电化学应用场景主要包括电化学储能和电化学检测分析两个方面。锂离子电池为代表的电化学储能是目前新型储能行业的一个重要发展方向。而电化学检测分析方面也有重要的应用。最成功的案例之一就是血糖检测，目前的主流商业化的血糖仪和连续血糖检测方案都是基于电化学传感。在电化学传感的应用中，化学信号是直接转换成电学信号，进而被检测到。随着电子电路和集成电路的发展，电子器件可以很容易被小型化和集成化。这个可以通过手机和血糖仪的演化过程可见一斑，这是电化学传感一直受到关注的最主要原因。吴丹：现阶段的DNA合成主要还是靠化学合成，因此受限于每一步的合成效率的限制，所以通常选择先合成短的寡核苷酸链，然后再将其进一步拼接成长链。目前长链DNA合成的长度按照下游产业行业要求，1-5k长度是一个相对常用的长度，有些能够达到10k甚至更长。未来百科：现阶段的DNA合成，成本大体是怎么样的？如果想降低成本，应该从哪些方面来改进？吴丹：合成DNA的主要成本其实就是原料和试剂成本，比如A、G、T、C的碱基单体，以及所需要的有机溶剂、酶等等。合成过程中，如果能降低试剂使用量，当然能够降低成本，这也是为什么Twist想做高通量合成，让短链合成的化学反应在微孔中进行，尽量减少每一条链的合成时所用的试剂量。同时可以并行生产，提高通量，进一步降低成本。未来百科：目前DNA存储受越来越多的关注，在DNA存储方面，目前存在的难点有哪些？吴丹：DNA存储包括编-写-存-读四个部分。其中两个部分：通过DNA合成存储编码信息，并通过DNA测序来读取信息的成本和效率影响了DNA存储走向应用。在读取方面，高通量测序技术的进步已经带来了很大程度的成本下降。但在写入这方面，包括合成的速率、合成成本，下降的并不多。所以当前DNA存储主要的难点在于如何在高保真的情况下降低DNA合成成本。未来百科：现在mRNA疫苗在全球范围内就是已经接种了数10亿人，在mRNA的合成上，芯宿科技是否有布局？吴丹：我们的确做了一些布局，mRNA合成的一个合成的经典路线是首先合成DNA，再体外转录成mRNA。我们现在做的事就是DNA合成，是合成mRNA的上游。当我们能够低成本、高保真度合成DNA的时候，下一步就是很容易能够把这些DNA转录成mRNA，进而用于生产、研发mRNA疫苗，这是一个很自然的事情，也是一个上下游的关系。未来百科：芯宿科技现在有客户了吗？在规模化生产和应用上的进度如何？赵昕：芯宿科技是以DNA合成为突破口，再慢慢往mRNA和蛋白质的合成上切入。我们现在的订单或者客户主要是四大类，第一大类合成生物学公司，第二大类是测序公司，第三大类是药企，第四大类是科研院所。我们在每一个类别上都有一些旗舰客户，同时我们也在持续向下推进。跟合成生物学公司的合作因为我们的芯片暂时还在开发过程中，所以是用第一代DNA合成技术加上我们自己独特的信息化和机械式自动化。跟测序公司的合作，我们是从单细胞测序这个新型市场来作为突破口进行的。而企的客户主要是AI制药公司，他们不管是做小分子还是大分子，都对高通量都有很多需求。同时，我们也跟学术界的一些大的实验室在进行合作。未来百科：在合成生物学等生物科技领域，你们认为中美的创业情况有哪些差异？吴丹：我的感觉是美国的生物科技创业更为成熟，也更细分，你能够看到各式各样的解决不同问题的新想法。国内相对还比较早期，相对前沿的生物科技和医疗创业项目会更少一些，但同时也意味着机会更多。赵昕：美国的生物科技创业的生态更完整更专业，整个生态也在支持创新。整个商业链条上，从创业者到投资人，大家也更专业和理性，因此对创业公司的估值也更理性。但是我们感受到兴奋的是，越来越多海外人才回到国内，而且很多地方政府在大力发展生物科技创新产业，提供了很多基础设施，这些都将令中国的生物科技领域得到更快的发展。未来百科：如果列出芯宿科技今年最重要的三件事情的话，你觉得会是哪三个？赵昕：第一件事情是产品，把早期比较关键的两款产品按计划稳稳推进，这个是我们首先要保证的最重要的事情。第二件事情就是招人，计划在年底的时候增加到80人左右。第三件事情是宣传，因为我们做的这个赛道非常新，因此教育市场是一个非常重要的事情。未来百科：可否透露下芯宿科技的参数提高的计划和产品推出计划？赵昕：参数提高其实和我们的开发理念有关，比如化学合成的准确率是99.99%，而酶促合成目前是99.5%左右，这些差距是个科学问题，需要进一步探索，但具体能把差距缩小到多少，其实很难说。而我们的头几款产品都是以工程化为主，我们是将相对确定的生化体系工程化。短期内我们要做出来DNA合成设备，对芯片和电化学进行自动化的测试。在这个自动化平台出来之后，我们有一套层次非常明显地对每一步进行优化的参数空间。我们希望在今年Q3做出来原型机，在短链寡核苷酸合成上达到国际领先水平，在长链合成上做出有国际突破意义的创新。赵昕：我们除了现有产品要扩大规模来进行工业化打磨之外，还陆续会有新的产品和应用推出。因为我们的核心定位是要做出一些国际上领先的创新。我们的芯片式自动化合成平台的应用空间非常大，所以我们也想在整个团队比较稳定的基础之上，再陆续开发新产品，这也是我们内部的一套比较有意思的从Research到Develop到Manufacture的瀑布式项目筛选机制。所以不断有新产品往下推进，不断有新项目立项。目前的重点是把现有的项目进行工程化、商业化和量产。未来百科：在DNA合成行业，国内的上下游的产业链的情况怎么样？赵昕：从我们角度来讲，我们关键的上游包括生化材料体系，以及机械电子设备端、自动化端，以及半导体的供应链，主要是这三大块。而在这三大块，国内的供应链都做得非常好。前两个供应链，国内总体非常好。大家非常担心的是半导体供应链，如果想用最新的工艺，这个确实卡的比较狠。但我们恰好非常有利的一点就是，整体生物技术的信息化和工程化程度，是远远落后于半导体工业的，所以我们现在其实用不到最先进的半导体工艺，用稍微落后一点的非常成熟的国内的半导体产业链，就已经能做到比现有的别的技术路线提升10倍通量，所以在这个层面上来讲，这三大块供应链体系都是比较稳定，而且很有优势。赵昕：酶促合成是一个特别有意思的方向，也是一个非常值得期待的方向，在人体内有模板情况下，酶促合成确实可以做到非常高的保真度，非常快的速度，而且能耗非常低。但它主要的问题是如何高效精准的在体外无模板的从头合成到，现在主流是用TdT酶，这个酶已经发现二十多年，产业化也快10年了，但还是不够好。从成本和效率上，和化学合成相比离应用还有一定的差距。我们的观点是，酶促合成是我们内部一直关注的方向，我们也正在进行布局和测试，确保我们的结果会和国际先进水平接轨，但是目前看起来酶促仍然处于需要突破发现和优化的地方。此外，除了技术路线的选择，芯片和小型化设备在酶促合成的应用上也同样具有优势，可以进一步帮助解决成本问题，推进酶促DNA合成走向下游应用。未来百科（Next Biotech）是嘉程资本携手生物世界联合发起的访谈100位中美优秀Biotech科学家的项目，旨在真实访谈开启未来的100位Biotech的科学家，探讨生物医药领域的全球最新技术和商业趋势，展现华人生物科技科学家在该领域的贡献与成就，剖析创新的生物科技公司的最佳商业实践，共同推进生物科技/生命科学行业在中国的茁壮成长。
欢迎各位生物科技/生命科学创业公司CEO和科学家报名参加访谈。访谈和发稿免费，仅为推动产业发展，弘扬最新科技和产业趋势，优质内容优先，杜绝任何商业利益捆绑。
主持人：嘉程资本创始合伙人李黎
嘉程资本是极度崇尚科技驱动商业创新的早期投资基金，其创始合伙人李黎拥有科技财经领域担任记者/主编10年经历，曾受邀赴美独家专访亚马逊创始人贝索斯，撰写封面报道《亚马逊的三个顾客》，获贝索斯和中美科技界好评。李黎2009年于中信出版社出版《轻公司》一书，获当年商业财经畅销书。
2011年进入风险投资行业以来，李黎主导投资了超过百家创业公司早期阶段，并伴随乐信（NAS：LX）、团车（NAS：TC）、老虎证券（NAS：TIGR）等公司从早期走向纳斯达克，投资的牛股王、PingCAP、云丁智能、核桃编程等公司也迅速成长为独角兽。
主理人：生物世界创始人王聪
《生物世界》是中文媒体中顶尖的生物科技自媒体矩阵，在微信、今日头条、网易新闻、澎湃新闻等全渠道发布，全网拥有近100万专业读者关注，该自媒体矩阵备受中文华语市场最顶级的科学家、专家、产业界高层等关注，也由此形成了一个高质量的生物科技前沿趋势、学术成就、产业动态等方面的讨论社区。
《生物世界》创始人王聪在生物科技领域从业10年，熟悉全产业链结构，通过建立自媒体矩阵的方式，旨在为推动中国的Biotech领域发展做出贡献。
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