哪些非小细胞肺癌病人能长期获益？
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作者 愚玙 审校 VIP说
肺癌的发病率和死亡率在我国乃至全球都稳居第一，以占比85%的非小细胞肺癌（NSCLC）为例，超过一半的患者初诊时已是晚期，5年生存率仅为6.9%[1, 2]。以PD-1/PD-L1抑制剂为首的免疫检查点抑制剂不但填补了NSCLC靶向治疗失败以及驱动基因阴性的临床空白，并且凭借其独有的“长尾效应”使12-30%的晚期患者存活超过5年（表1）。
表1. PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的长期随访数据汇总
图1. 典型的长尾效应
（CHECKMATE-003研究NSCLC组的1-6年生存数据）
这部分长期获益的患者都有哪些特征？
能否在治疗初期就预判出谁是可能的幸运儿？
循着上述几项研究的随访数据与分析，可以大致勾勒出他们的轮廓。
KEYNOTE-010，-024和POPLAR研究的随访数据均显示，PD-L1≧50%的患者约40%可达到3年生存期，而这一数值在PD-L1弱阳性的人群中仅为20%左右；值得注意的是，延长随访时间并没有缩小这种差距，KEYNOTE-001的5年生存调研发现，高表达PD-L1的患者存活率是PD-L1弱阳性的2倍，是PD-L1阴性人群的7倍！
需要指出，PD-L1弱阳性与阴性之间的长期生存数据悬殊未能体现在POPULAR研究中，两组人群从T药的获益相当，3年生存率均维持于18-21%。
图2. KEYNOTE-010研究的3年生存数据
（PD-L1强阳性 vs. 弱阳性）
图3. KEYNOTE-001研究中二线及以上治疗组的5年生存数据
（PD-L1强阳性 vs. 弱阳性 vs. 阴性）
以3年生存率为例，二线及以上治疗通常维持在17-21%，就算是PD-L1强阳性人群也仅为37.5%，一线治疗将该数值提高到了43.7%，而更靠前的放化疗后维持使用则达到了57%，能使超过一半的患者长期获益。
图4. PACIFIC研究的3年生存数据
（放化疗后PD-L1抑制剂维持）
图5. KEYNOTE-001研究的5年生存数据
（一线 vs. ≧二线）
PD-1抑制剂治疗的持续时间同样能影响长期生存。如KEYNOTE-010研究发现，使用K药达35个周期（2年）的患者客观缓解率为95%，且在中位随访43.4个月时仍有64%存在疗效应答；无独有偶，这一群体在KEYNOTE-024和KEYNOTE-001中的有效率也分别达到了81.6%和85%，远远高于总人群的数值（一线41.6%，≧二线22.9%）；更重要的是，KEYNOTE-001研究还指出，接受K药治疗≧2年的患者其5年OS率高达78.6%（一线）和75.8%（≧二线），分析截止时仍有58%（一线）和71%（≧二线）存在疗效应答，提示PD-1抑制剂治疗持续2年是长期生存的重要因素。
而对于停药后出现复发与进展的人群而言，再次启动PD-1抑制剂治疗仍然可以延长其生存期。KEYNOTE-024研究对10例此类患者给予了K药第二次治疗，有7例得到客观缓解；另在KEYNOTE-010研究中，该人群接受K药再治疗后有42.9%出现了部分缓解，35.7%表现为疾病稳定，总体有效控制率达到79%。
与早前研究数据一致，存在EGFR突变的患者对PD-1单抗不敏感，其5年生存率仅为7.9%，显著低于野生型人群的16.4%。
此外研究者发现，吸烟患者能从PD-1抑制剂治疗显著获益，其在一线和二线的5年生存率分别达到了26.4%和16.8%，而在无吸烟史的人群中，这一数值为12%（≧二线）。就一线人群而言，由于缺乏足够的样本量，因此未能进行有效的比对分析。
KEYNOTE-001研究的亚组分析还显示，非鳞癌患者从一线治疗的长期获益显著，其5年生存率达27.7%，远远高于鳞癌患者的5.6%；而二线及以上治疗的结果则截然相反，达到5年生存的非鳞癌患者仅为13.94%，明显低于鳞癌患者23.4%的数值。不同于K药，非鳞癌人群接受T药≧二线治疗后的3年生存率为23.3%，要显著高于鳞癌患者的9.4%。尽管不同研究的数据分型存在巨大差异，但却揭示了组织病理学对PD-1抑制剂长期获益的重要性。
图6. KEYNOTE-001不同亚组人群的长期获益数据
有别于传统的化疗和靶向治疗，免疫检查点抑制剂通常起效慢、持续时间久，呈现出显著的长尾效应。
找出拖尾人群的共同特征对于患者筛选和方案制定具有重要的临床和经济价值。
上述各项特征搭建了长期获益患者的初步形象，除此以外，肿瘤突变负荷和局部淋巴细胞浸润、有无远处转移、全身状况ECOG评分以及LDH和NLR数值等都是PD1//PD-L1抑制剂治疗中常见的临床预后指标，如CHECKMATE-017+057研究的5年随访数据就指出，后四种与患者的中位生存期密切相关。
尽管以上因素在长期获益方面的角色尚需深入验证，但是随着基因检测技术的发展和临床研究的扩充，这一肖像将会日益清晰丰满。
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