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恒瑞PD-1联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌研究：恒瑞“双艾”肝癌一线成功，解析一线治疗数据及出海可能，会可能被FDA以什么方式拒绝呢?若想成功出海，恒瑞医药需要过五关！（一）需要解释两种药物联合治疗的理由由于恒瑞医药卡瑞利珠单抗并没有在美国开展1期临床试验，没有人种安全性数据。再由于恒瑞医药卡瑞利珠单抗（PD-1）、阿帕替尼两种创新药都没有在美国获批上市。恒瑞医药需要解释一下，两种药物联合用药的原因。理论上，恒瑞医药需要设计一项三臂试验：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼

5.1%），超长mDoR为22.34个月。淫羊藿胶囊：传统中医药表现亦不逊色，III期临床研究显示，相比对照组华蟾素片，单药淫羊藿胶囊即可显著延长富集人群患者中位总生存至13.54个月（vs

【VIP说】全系列-回复20210520

作为四大临床医学期刊之首，《新英格兰医学杂志》鲜有发表与统计相关的文章。2016年，杂志却破天荒的连续发表了两篇与统计相关的综述性文献——临床试验结束后，“阴性结果”和“阳性结果”该如何解读。虽然文章已经发表了5年，但是不得不说，顶级期刊所发表的文章极具启发性，文章中的很多观点，对后续临床研究结果的解读非常具有帮助。在上期的推送中，笔者将“阴性”临床试验结果的解读全文编译并与读者分享。本期推送“姊妹篇”——“阳性”结果的解读。由于与前文来自同一作者，因此，本文中的例子仍然来自心血管领域。以下为编译全文：学术界有这样一个倾向，即把临床试验的结论简单的“二选一”化：这是一个阳性的研究吗？为了避免回答这一问题带来的主观性，人们通常会聚焦在预设的研究终点是否达到——也就是通常情况下看P值是否小于0.05。事实上，对一项临床试验细致入微的解释，需要完整的评估研究证据，包括次要研究终点、安全性问题、试验规模及质控等。本文将聚焦于“阳性”临床试验的评估，以促进对临床研究全面深入的解读。同样，相关的研究实例来自于我们擅长的心血管领域，但隐含的道理一体适用。“阳性”试验需要考虑的几个关键问题通常，主要研究终点得到阳性结论是治疗策略得以批准的重要前提，但仅有这一前提还并不足够。研究结果的完整性会接受股票持有者、规则制定者、保险支付者、杂志编辑、审稿人、临床专家、指南学术委员会、床位医生、患者等多方人士的仔细审查。研究结果是否能够改变临床实践，需要对研究结果进行深度解读，并需要得到早期相关临床试验结果的支持。充分考虑以下几个问题有助于判断哪些临床研究结果有可能改变临床实践(表1)。我们也承认，当一项研究发现某种干预手段有害的时候，同样是可能改变临床实践的，当然，此时，对结果的进一步充分验证是必要的。问题一：P＜0.05就足够好吗？P=0.05意味着研究有5%的可能得到的是假阳性结果。如果一项临床研究旨在为合理的争议提供非常确凿的证据，P值应当更小，通常P＜0.001。PARADIGM-HF研究中，就心血管死亡及心衰所导致的住院组成的复合终点中，沙库比曲缬沙坦片相较于依那普利在左心衰竭的患者中显示了明显获益(P

作为四大临床医学期刊之首，《新英格兰医学杂志》鲜有发表与统计相关的文章。2016年，杂志却破天荒的连续发表了两篇与统计相关的综述性文献——临床试验结束后，“阴性结果”和“阳性结果”该如何解读。虽然文章已经发表了5年，但是不得不说，顶级期刊所发表的文章极具启发性，文章中的很多观点，对后续临床研究结果的解读非常具有帮助。笔者虽然不是专业的统计人士，但还是尝试对全文进行翻译，以期望对读者有所帮助。在原文中，多数举例来自心脑血管系统疾病的研究。笔者也会在每一部分的“补充”内容中，额外增加肺癌领域的相关研究实例。以下为编译正文。一个设计良好的临床试验，其可信度来自于对于预先设定研究假设的推断，这可以帮助研究者避免基于探索性数据得到假阳性结论。但是，目前广泛存在的一个不合理的现象是：所有临床研究都以P值是否＜0.05被人为分为“阳性”或者“阴性”结果，这种做法过于简单粗暴。P值应当被视作一个连续变量，P值越小，说明研究证据越强。此外，置信区间在表征治疗效应的不确定性时，同样有用。对于任何一项临床试验的解读，都应该是基于完整的证据(如主要研究终点、次要研究终点及安全性数据)，而不仅仅是基于单一的终点。在此，我们提出了面对一项主要终点为阴性的临床试验时，需要考虑的一些问题。文中的例子多数来自于我们专长的心血管领域，但其背后的道理一体适用。

2020WCLC-特瑞普利单抗联合CIK细胞治疗研究方案公布——“CP”组合能否带来免疫联合新变革103.

幻灯）链接：https://pan.baidu.com/s/1j6S1fSrbX1SCh_QYiWPqAg提取码：czrl下期内容开始将关注于2021年ASCO大会的最新报道，敬请期待……

欢迎各位粉丝加入我们！进入公众号主页面，点击下方“加粉丝群”即可扫描入群，或扫描下方二维码入群。宫颈癌是一种恶性妇科肿瘤，在全球妇科常见肿瘤中发病率排第四位，也是人类癌症中第七大常见肿瘤类型。根据国际癌症研究机构数据库显示，2018年约有569,000例新发宫颈癌病例和311,000例死亡病例。早期宫颈癌的主要治疗手段是手术。放疗和化疗已经用于治疗晚期宫颈癌患者。自抗血管生成抑制剂应用以来，在过去五年中，复发性及晚期宫颈癌的疗效有所改善。晚期患者的中位总生存时间（mOS）可以达到16.8月，但总体治疗效果仍不理想。因此，探索新疗法势在必行。随着近几年来免疫治疗的火热发展，免疫检查点抑制剂（ICI）毫不意外地成为了研究者们高度期待的宫颈癌潜在治疗方法。众所周知，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的发展有关。但既往针对HPV的免疫疗法效果并不理想。为此，人们进一步开展了临床研究，旨在评估ICI对宫颈癌的疗效。在KEYNOTE-158临床试验中，帕博利珠单抗在实体瘤（包括宫颈癌）中已经被证明有效，并得到了FDA的批准。在2020年发表的一篇综述中，概述了宫颈癌组织中的肿瘤免疫微环境，介绍了宫颈癌中PD-1/PD-L1的表达情况，以及回顾了KEYNOTE-158试验和最新的CheckMate-358试验结果。并对宫颈癌未来的免疫联合治疗方式进行了探讨与展望。接下来就让我们开启宫颈癌的免疫治疗之旅吧。1宫颈癌免疫病理与免疫检查点抑制剂的相关性众所周知，HPV的长期感染与宫颈癌的致病性密切相关。前期研究显示，在HPV感染的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中可以观察到PD-L1表达和IFN-γmRNA的上调。深入分析发现，IFN-γ是通过最初的HPV感染后所分泌的，随后IFN-γ诱导了PD-L1蛋白的表达。根据这一推论，几个研究小组探索了在宫颈癌中HPV的感染是否也影响了PD-L1蛋白的表达，结果发现，HPV阳性状态与PD-L1表达增加呈正相关性。在宫颈癌的肿瘤免疫微环境中发现：PD-L1蛋白可以表达在肿瘤细胞、抗原呈递细胞和淋巴细胞（TILs）上，并且在肿瘤间质组织中还发现了PD-1阳性T细胞。据研究数据统计：46.9%-60.8%宫颈癌患者的肿瘤间质组织中存在PD-1阳性表达，34.4%-96%患者存在PD-L1阳性表达。这些结果似乎说明了PD-1/PD-L1抑制剂在HPV感染的宫颈癌中潜在的治疗效果。那么对于非HPV感染引起的宫颈癌患者，情况又是如何呢？目前相关的基础研究不多。总体来讲，在非HPV感染的宫颈癌患者中，肿瘤微环境可能是处于一种非炎症性的状态。但是不可否认的是，肿瘤抗原在这种环境中也是存在的。通过免疫调控，增强抗肿瘤T细胞的激活（例如：联合治疗），消除和阻断免疫抑制细胞和免疫抑制分子，也可让PD-1/PD-L1抑制剂的治疗变得有效。2宫颈癌临床研究回顾自2015年以来，已经对宫颈癌开展了相关临床研究。著名的KEYNOTE-158研究，对帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药在宫颈癌中的应用进行了探索。也是根据该项研究的结果，FDA批准了帕博利珠单抗应用于宫颈癌患者。另一个值得一提的研究是CheckMate-358，探索了纳武利尤单抗（Nivolumab）单药在宫颈癌患者中的应用。接下来让我们回顾一下这两项有关宫颈癌的著名研究：在Ib期的KEYNOTE-028研究中，纳入了24例复发/不可切除的晚期宫颈癌患者，给予帕博利珠单抗，10mg/kg，q2w治疗，客观缓解率（ORR）达到了17%，6个月无进展生存（PFS）率为13%

study特瑞普利单抗联合SOX方案作为不可切除的局部晚期或复发/转移性胃/食管交界癌的一线治疗的有效性和安全性:来自一项单臂探索性研究的初步数据ID

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本人肿瘤领域小小工作者一枚，不定期分享一些肿瘤领域相关的基础学知识&最新研究进展~

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PD-1治疗最全信息大汇总★面面观及数据卡★★▶

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良心药企真难做，君实PD1究竟动了谁的蛋糕？-

免疫检查点抑制剂(ICIs)免疫疗法改变了多种实体瘤的治疗模式，提高了晚期或转移性癌症患者的生存率。ICIs已被广泛用于治疗转移性实体瘤和血液恶性肿瘤。ICIs具有较好的临床疗效，但ICIs引起的各种免疫相关的不良事件（irAE），限制了其在许多患者中的使用。

近年来，程序性死亡1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂彻底改变了NSCLC的治疗格局。目前，PD-(L)1抑制剂已经获批用于NSCLC一线或后线治疗。免疫治疗的有效性和安全性都碾压化疗。相比化疗，PD-(L)1抑制剂一线治疗NSCLC的疗效和安全性均更佳。此外，对于化疗失败的的晚期NSCLC患者，PD-(L)1后线治疗的总生存期延长，且安全性更佳。但由于免疫系统失衡，PD-(L)1抑制剂会引起特殊的irAEs，多数irAEs为轻度，不过小概率也会引起致命性irAEs的发生，例如：严重的肺炎和肝炎，可导致治疗中断甚至死亡。化疗除了积极的免疫作用，还可以诱导系统性免疫抑制，据此，有研究者猜测，化疗的免疫抑制作用可能会降低irAEs的发生。对于晚期NSCLC的一线治疗，相对于PD-（L）1抑制剂单药，PD-（L）1抑制剂联合化疗疗效更佳已被证实。近期，发表在《Cancer》杂志（IF=5.742）的一项荟萃分析结果显示，二者联合还可降低irAEs风险。01材料&方法◆

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PET-CT扫描，在一周内行18F-FDG评估，并对其中4例患者行124I-JS001

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近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法，以其亮眼的数据，改写了肿瘤治疗史。免疫治疗由于其特殊的抗肿瘤原理，在病灶缓解形式上，也有所不同。在治疗过程中，病灶似乎出现了短暂先增大继而又出现缩小的现象。与化疗相比，免疫治疗可能要更长时间才有明显缓解；一些并不符合客观缓解标准的患者，可能会获得具有临床意义的长期疾病稳定等。这就对临床工作者提出了新的要求----辨别病灶是“假性”进展，还是抗肿瘤药物疗效尚未完全到达？通常症状恶化的患者又往往没有上述迟发缓解。有鉴于此，本文为大家整理了在肿瘤免疫治疗新形势下的几种疗效评价标准，以作参考。免疫相关缓解评价标准(immune-relatedresponse

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ng/mL，2周后升至10-12ng/mL。患者肾移植功能正常，且未出现肿瘤进展。第三例，一位68岁女性在进行了活体肾脏移植后，发展为转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）。免疫抑制方案为每日5

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免疫疗法代表了肿瘤治疗范式的转变。免疫疗法的目标是克服由肿瘤及其微环境引起的免疫抑制，从而允许免疫系统靶向并杀死癌细胞。大约十年前，第一个免疫检查点抑制剂ipilimumab被批准使用，免疫疗法时代就开始了。这种治疗方法与不同类型的反应相关，包括假进展(即，通过放射学证实肿瘤负担增加，但不伴有临床恶化表现)和超进展(即，由于免疫治疗而导致疾病快速进展)。近期发表在Lancet

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时隔一年，VIP说重磅栏目“面面观”系列重磅出击，更新了近一年来的最新进展数据，并形成图片精制版，已合并为全集，让您随手就查，第一时间翻阅相关数据。此次合集涉及10大癌种，分别为：肝癌、肺癌、肾癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、妇瘤、头颈鼻咽癌、食道癌、胃癌、结直肠癌。最前沿的数据，最精美的内容，最专业的团队，给您带来更多的惊喜与帮助，喜欢的朋友可以关注公众号并收藏起来，方便分享与查看。

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特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并获得2019年和2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。2021年2月，拓益®获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。2020年5月，特瑞普利单抗适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局NMPA受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。2020年9月，特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。特瑞普利单抗自2016年初开始临床研发，至今已在全球开展了30多项临床研究，积极探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等适应症的疗效和安全性。精彩推荐：1.

表达水平处于动态变化过程，能否有效预测免疫治疗疗效尚缺乏有效临床数据支持。由于肿瘤具有异质性，同一个病灶的不同位置，不同病灶之间的PD-L1表达可能是不同的。检测平台、检测方法、

背景食管下三分之一和胃食管结合部（GOJ）腺癌与胃癌（GC）有较高的生物学相似度，长期以来一直按照胃癌规范诊治。尽管无数医学研究者为改善GOJ患者预后做出了巨大努力，但由于GOJ患者极易发生转移性扩散，所以生存率仍不理想（转移性患者中位生存期仅在12-16个月之间)。晚期GOJ/GC的标准治疗主要基于氟尿嘧啶类+铂类的化疗方案。另有两种生物制剂在治疗晚期GOJ中予以广泛使用，即：用于HER-2阳性肿瘤的靶向药物曲妥珠单抗和用于化疗难治性患者的VEGF-R2抑制剂雷莫芦单抗。大家关注的免疫治疗近年来在晚期GOJ/胃癌患者中的疗效结果颇有争议。一是在二、三线治疗的患者中，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效优于支持性治疗，二是ICIs未能证明其总体疗效优于标准一线或二线化疗。那么ICIs对于晚期GOJ/GC患者的治疗优势到底在哪里？又能给PD-L1阳性的GOJ/GC患者带来哪些获益？本文便对已发表的GOJ/GC-ICIs相关RCT研究进行荟萃分析，并通过亚组分析来挖掘出免疫治疗生存获益最大的GOJ/胃癌患者亚组。方法与研究信息作者检索了Pubmed、the

102）。Kaplan-Meier生存曲线显示，接受PCT序贯DRT的低危患者具有显着的OS获益（中位OS：87.6