PD-1抑制剂在晚期癌症肾移植患者中的应用现状：一把双刃剑？

 1   PD-1抑制剂在癌症肾移植患者中的应用

与普通人群相比，肾移植受者患皮肤癌、泌尿系统恶性肿瘤和其他恶性肿瘤的风险更高。因此，了解PD-1抑制剂的抗肿瘤作用对于患有上述疾病的肾移植受者而言尤为必要。不幸的是，PD-1抑制剂激活的T细胞并非特异性地对抗恶性细胞，同时也会攻击移植肾脏中的供体同种异体抗原。此外，PD-1/PD-L1轴在诱导和维持移植受者的外周移植耐受中发挥着关键作用。

因此，活化T细胞攻击移植肾中供体同种抗原，或通过阻断PD-1减弱Tregs功能，均可导致移植排斥。然而，并非所有的肾移植患者在接受PD-1抑制剂免疫疗法后都出现排斥反应。移植物的特性可能是关键的影响因素之一。例如，PD-L1已被证实可以保护肾小管上皮细胞免受同种异体反应性T细胞介导的损伤。移植肾上PD-L1表达的升高有可能通过阻止同种异体反应性T细胞激活和刺激细胞凋亡来抑制宿主T细胞。因此，移植物中PD-L1高表达可以防止病理性的同种异体反应和移植失败。

 2   肾移植晚期肿瘤患者应用PD-1抑制剂后出现移植失败

由于目前缺乏随机对照试验，且免疫检查点抑制剂的临床试验一直不接受肾移植患者，本文仅介绍了22个病例研究（表1和表2）。根据表1中数据显示，11例晚期恶性肿瘤肾移植患者在接受抗PD-1治疗后发生移植失败。移植失败主要由急性排斥反应引起；而其中4例移植失败患者缺乏组织证据。

急性排斥的发生主要通过T细胞介导，尽管也有研究报道排斥反应与抗体或血管有关。肾移植患者的移植失败通常发生在第一次使用PD-1抑制剂后，造成严重的排斥反应。然而，有三名肾移植患者在第二次、第三次或第九次注射后才出现急性排斥反应。移植失败后，即使接受大剂量类固醇治疗，也无法恢复肾脏功能，患者均需要血液透析进行抢救。

在开始PD-1抑制剂治疗前，11例移植失败的肾移植患者中有5例仅使用强的松龙单药治疗作为免疫抑制方案。2例减少了免疫抑制药物的剂量。1例减少了免疫抑制药物的剂量并且将他克莫司换成依维莫司。1例患者的他克莫司和MMF替换为硫唑嘌呤和伊波利莫斯。1例患者未服用免疫抑制药物，另1例患者未报道免疫抑制药物的信息。毫无疑问，在使用PD-1抑制剂之前降低免疫抑制剂的剂量会显著增加移植失败的风险，因为免疫抑制疗法在调节急性移植排斥反应和诱导移植肾长期存活方面至关重要。

就PD-1抑制剂用于出现移植失败的晚期癌症患者的疗效而言，在11例报告的患者中，5例发生进展，4例部分缓解，1例完全缓解，另1例未收集到数据。

表1：PD-1用药后出现移植肾衰竭的晚期癌症患者的临床反应与用药情况

 3   晚期癌症肾移植患者应用PD-1抑制剂后移植物完整且无肿瘤进展

第一例，一位77岁的男性肾移植受者，患者最初接受3剂伊匹木单抗（3 mg/kg，Q3W），随后一剂O药（3 mg/kg,Q2W）治疗转移性黑色素瘤，患者移植肾功能正常。该患者在接受O药治疗前，每天服用一次5毫克强的松龙和两次5毫克他克莫司。临床上，转移性黑色素瘤患者可能在O药治疗后出现疾病进展。因此，免疫抑制剂的持续使用能否降低PD-1抑制剂的抗肿瘤反应有待进一步研究。

第二例，一位70岁的男性肾移植受者。患者对标准化疗反应不佳，随后每两周接受一次O药治疗转移性十二指肠腺癌。免疫抑制方案包括同时使用泼尼松龙和雷帕霉素(mTOR)抑制剂与西罗莫司。接受抗PD-1治疗前用西罗莫司替代他克莫司，接受抗PD-1治疗后，血清西罗莫司最初维持在4-6 ng/mL，2周后升至10-12ng/mL。患者肾移植功能正常，且未出现肿瘤进展。

第三例，一位68岁女性在进行了活体肾脏移植后，发展为转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）。免疫抑制方案为每日5 mg强的松龙和西罗莫司。在进行为期11周期的O药治疗后未出现肿瘤进展。一些研究表明，在肾移植中使用西罗莫司替换CNI疗法后，肾移植功能保持良好，不会增加移植物排斥和衰竭的发生率。

第四例，一位61岁女性肾移植患者，最终发展为尿路上皮癌。免疫治疗方案为K药（1mg/kg）、bevacizumab（4mg/kg），顺铂（50mg/m2）和吉西他滨（500mg/m2），每3周静脉给药一次，共11个周期。免疫抑制方案为固定剂量的霉酚酸酯（1g/天）和他克莫司（9-10g/天）以确保患者在第一次K药治疗前他克莫司的血清水平维持在5-10 ng/mL之间。铂类药物可通过消除免疫抑制细胞来增强pd-1抑制剂的抗肿瘤作用。此外，有研究认为急性肾移植排斥反应与血清或尿液VEGF水平升高有关。因为VEGF抑制剂可预防移植排斥，目前已应用于预防角膜移植后的排斥反应。

Tio.,et.al的研究发现5例晚期黑色素瘤男性肾移植患者中，4例在接受PD-1抑制剂治疗后肾功能正常。这四名患者均接受K药治疗，其中一例先接受K药，后转为伊匹木单抗治疗。然而，作者并未提及详细的免疫抑制方案。4名患者的预后情况为三人出现疾病进展，一人出现部分缓解。

Winkler等人对两名患有晚期黑色素瘤的肾移植患者进行了抗PD-1抗体治疗。其中一位60岁的女性接受了四个周期的O药治疗。患者免疫抑制方案为强的松龙和MMF。另一位55岁男性患者接受了四剂K药治疗。移植肾功能稳定，伴有轻度蛋白尿。免疫抑制方案为环孢素和强的松龙治疗。尽管如此，两名患者的肿瘤在PD-1抑制剂治疗后仍出现了进展。

在Zehou等人的另一份报告中，一名患有晚期黑色素瘤的74岁男性肾移植患者接受了三个周期的伊匹木单抗治疗，随后每2周接受一次3 mg/kg的O药联合放疗。患者肾功能最初因大肠杆菌败血症而恶化，但经过治疗后有所改善。患者服用5毫克泼尼松、硫唑嘌呤和依维莫司作为免疫抑制方案。未出现移植排斥反应。然而，由于晚期黑色素瘤继续恶化，患者最终在1年后死亡。

总的来说，在11名移植肾完整的肾移植患者中，有4名患者的肿瘤对PD-1抑制剂反应良好。肿瘤类型包括晚期十二指肠腺癌、晚期cSCC、晚期尿路上皮癌和晚期黑色素瘤。即使接受了PD-1抑制剂治疗，晚期黑色素瘤仍会出现进展。

表2：PD-1用药后移植肾完好的晚期癌症患者的临床反应与用药情况

 4   PD-1抑制剂治疗后的肾移植患者

肾移植术后晚期黑色素瘤和晚期cSCC的疾病控制率分别为21%（3/14）和100%（4/4）。十二指肠腺癌和尿路上皮癌患者对PD-1抑制剂均出现部分缓解。22名肾移植患者中有11名(50%)在接受PD-1抑制剂治疗后出现排斥反应。13例接受O药治疗的患者中有8例（61.5%）出现移植失败，而9例接受K药治疗的患者中有3例（33%）出现移植失败。O药和K药治疗肾移植晚期癌症的疾病控制率分别为50%和33%。由于缺乏对照试验且可用的病例研究有限，因此很难证实在肾移植人群中，O药比K药具有更高的排斥和反应率。

 5   结论

在肾移植患者中，cSCC患者使用PD-1抑制剂应答率较高，晚期黑素瘤患者的应答率较低。此外，PD-1抑制剂极可能引起严重的移植排斥反应，且在患者接受大剂量类固醇治疗后也无法恢复原有肾功能。大多数出现肾移植排斥的患者在开始PD-1抑制剂治疗前接受了低剂量的免疫抑制药物治疗或降低了药物剂量。

相比之下，大多数移植肾完整的肾移植患者选择继续服用免疫抑制药物或采用与mTOR抑制剂联合治疗的方案。mTOR抑制剂和抗VEGF药物可能是肾移植患者应用PD-1抑制剂后调节免疫耐受的关键。对接受PD-1抑制剂治疗后的肾移植患者的进一步研究有助于确定最佳治疗策略。

参考文献

1. Lai H-C, Lin J-F,Hwang TIS, Liu Y-F, Yang A-H, Wu C-K. Programmed Cell Death 1 (PD-1) Inhibitorsin Renal Transplant Patients with Advanced Cancer: A Double-Edged Sword? InternationalJournal of Molecular Sciences. 2019; 20(9):2194.

精彩推荐：

- End -