哪些晚期尿路上皮癌患者能从PD-1获益？
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作者 愚玙 审校 VIP说
尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已大幅改写了当今肿瘤治疗的格局，但仍有相当一部分患者无法从中获益；以转移性尿路上皮癌（mUC）为例，ICIs仅在20-30%的患者中有效，而疗效持续超过2年的人群比例则更低。筛选出潜在的获益人群至关重要，这有赖于ICIs疗效相关的生物指标检测，包括PD-L1表达水平，微卫星高度不稳定（MSI-H），错配修复缺陷（dMMR），肿瘤突变负荷（TMB），DNA损伤修复（DDR），此外还有临床指标如全身状况ECOG评分，中性粒细胞/淋巴细胞比率（NLR），乳酸脱氢酶（LDH）水平，有无肝转移、贫血和血小板增多。
受限于肿瘤类型的差异、个体间的异质性、患者用药史以及前期研究的样本量等因素，各个指标在不同肿瘤的临床应用价值参差不齐，以尿路上皮癌为代表的泌尿系统肿瘤更是缺乏成熟的标志物。来自美国哈佛大学的团队运用集成模型，纳入了基因、临床和实验室检测指标，对62例接受PD-(L)1抑制剂治疗的mUC患者展开了回顾性研究，对比紫杉醇化疗人群（39例），综合分析了各项指标与ICI临床获益之间的相关性，其成果于2019年12月发表在《British Journal of Cancer》杂志上，影响因子5.416分。
研究人员收集整理了入组患者的临床特征（表1，左），并对他们的肿瘤标本进行了基因测序分析（表1，右）。肿瘤负荷出现客观减少的患者被定义为有临床获益（clinical benefit, CB，占比39%），而肿瘤负荷未降低或出现进展的则被认定为无临床获益（no clinical benefit, NCB，占比61%）。
表1 实验组临床与基因特征的人群结构
研究发现，相比于NCB患者，CB人群具有更多的单核苷酸变异（SNV）（图1-a，图2）；SNV数量（亦被等同于TMB）还与无进展生存期（PFS）正相关（表2），SNV≧8的患者中位PFS为6.01个月，而SNV<8的人群仅为1.97个月。
随后，课题成员将每个病例的SNV信息按膀胱癌常见的四种突变特征进行归类，包括APOBEC-a，APOBEC-b，ERCC2和C>T_ CpG。经比对发现，CB人群里的APOBEC和C>T_ CpG突变数量均显著高于NCB患者（图1-b, d）；而ERCC2突变量在两组人群间则无统计学差异（图1-c）。不同于SNV总数量，这四种突变特征与PFS和总生存期（OS）之间不存在相关性（表2）。
图1 SNV数量与临床获益的相关性
图2 ICIs疗效、常见基因改变在不同获益群体中的分布
至于拷贝数变异（CNV），有早期研究指出其与患者生存恶化有关，本课题组对此也作了分析，发现NCB人群的确具有更多CNV，其数量和PFS呈负相关（表2），进一步验证了CNV在疗效评估中的反面角色。作为最常见的CNV，位于CDKN2A和CDKN2B的纯合子缺失与NCB群体紧密相关（图2），其中CDKN2B显著提示PFS和OS恶化（表2）。
鉴于SNV和CNV截然相反的角色，研究人员按照二者数量的高低水平（SNV≧8，SNV<8，CNV=0，CNV>0）对入组患者进行了分类，发现高SNV低CNV的人群拥有高达76%的CB，相反，低SNV高CNV的人群则无CB（图3）。
图3 ICIs在不同SNV和CNV数量群体中的疗效
另一个与晚期尿路上皮癌ICIs疗效有关的指标是DDR基因改变。研究人员发现，具备这一特征的肿瘤拥有更高的SNV数量，且DDR基因改变倾向于在CB人群中富集，但后一结论并未取得统计学差异。
在所有与NCB相关的临床指标中，内脏转移是最突出的一个；除此以外，NLR升高，低血红蛋白和ECOG评分差（≧1）也提示NCB（表2）。血循环里的中性粒细胞通过分泌VEGF、MMP-9和活性氧来维持肿瘤微环境，而局部浸润的中性粒细胞还表达PD-L1进一步抑制了T细胞的激活；另一方面，循环的淋巴细胞水平降低也导致肿瘤局部浸润的T细胞减少，并且打破了其内部的细胞免疫和体液免疫之间的平衡。
在生存期方面，血红蛋白值、ECOG评分和内脏转移情况与PFS、OS均存在紧密联系，而NLR值仅与OS有相关性。
表2与获益有关的临床与基因指标（单因素分析）
3基因与临床指标结合
为了弥补上述疗效指标在实际运用中各自为政的短板，研究人员通过多变量分析、将整合形成的多要素模型用于临床获益的评估，发现内脏转移缺失、NLR<5和SNV数量≧10这三个指标可以很好地预示CB。以此为基础，进一步的线性预测将内脏转移对患者临床获益的影响分值设为-2.5，将NLR≧5的影响分值设为-2，SNV数量≧10则为+3，以患者综合分值≧-1作为评定CB的最佳临界值；结果指出，24例CB患者中有22人评分≧-1，而在31例NCB患者中评分<-1的人数高达27。有趣的是，12例存在内脏转移、NLR≧5和SNV数量<10的患者无一人表现出CB；相反，NLR<5、SNV≧10和无内脏转移的10例患者均为CB。如预期的那样，这一显著的相关性没能在紫杉醇化疗的对照组中得到印证。
值得注意的是，患者的ICIs获益和上述3个指标的满足程度同样存在紧密联系：
除了对临床获益进行评估，多要素模型也被用于生存期的相关性分析。课题组发现，血小板计数、SNV和CNV数量均与PFS有关，而NLR和ECOG评分（≧1或0）则可作为OS的独立预测指标；内脏转移对PFS和OS评估均有重要价值。
4总结
利用内脏转移、NLR和SNV数值组成的评分模型，可以预测mUC患者经ICIs治疗的获益情况；但是本研究仍然存在不少局限性，比如入组人数少、没有区分ICIs治疗线数和用药类别、测序的肿瘤样本排除了转移灶仅保留原发灶，以及测序范围没有完全覆盖UC相关的突变基因等；如能进一步验证该结果，精确找到潜在的获益人群，可极大地提高ICIs在mUC的应用价值。
[1] Nassar AH, Mouw KW, Jegede O, et al. A model combining clinical and genomic factors to predict response to PD-1/PD-L1 blockade in advanced urothelial carcinoma. Br J Cancer. 2020. 122(4): 555-563.
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