从ASCO2020看晚期肝癌治疗格局的改变

ASCO期间，FDA批准罗氏PD-L1免疫抑制剂T药联合贝伐单抗用于治疗肝细胞癌。

• 这是目前唯一获批用于不可切除肝细胞癌一线治疗的肿瘤免疫疗法。
• 与之前的标准疗法相比，T药联合抗血管方案在总生存期和无进展生存期方面均有改善。
• 该申请通过FDA的“Orbis试点项目”和肿瘤产品实时审评（Real-Time Oncology Review）程序获得了批准。

肝癌领域在沉寂多年之后，终于最近迎来了“遍地开花”：ASCO多项研究公布、FDA批准A+T一线治疗、国产新药强力突围，这些成果为“老大难“”的肝癌治疗带来了新的曙光。

ASCO2020晚期肝癌治疗亮点回顾

一年一度的ASCO刚刚落幕，共有4项晚期肝癌的研究入围Oral Abstract Session和Poster DiscussionSession，还有数项研究作为poster展示。

1

免疫治疗：联合为王

 

4508：tremelimumab联合 durvalumab二线治疗晚期肝癌安全有效（NCT02519348）study 22是一项多臂、二期研究，探索T、D、T75+D、T300+D四种方案二线治疗晚期肝癌的安全性和有效性。

结果显示，T300+D的组合方案OS达到18.7个月，ORR为24%，DOR仍未达到，为四种方案中最佳。3/4级TRAE为35.1%，安全可耐受。基于此结果，一项III期研究正在开展（ HIMALAYA study ），探究T300+D 和 D 对比索拉菲尼一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性。

4519：keynote524仑伐替尼联合K药一线治疗晚期肝癌数据更新（NCT03006926）

keynote524是一项多中心、开放的Ib期研究，探索仑伐替尼联合K药治疗晚期HCC的安全性和疗效。此研究分为剂量爬坡和剂量扩展两个部分。此次公布的剂量扩展部分的生存数据。

剂量扩展组纳入100例既往未接受治疗的晚期HCC患者，中位随访时间10.6个月，数据显示中位OS 为22.0 个月；中位PFS: 9.3个月（mRECIST），ORR为46%（mRECIST），其中CR为11%（mRECIST）。

Keynote524是继IMbrave150之后又一项探索免疫联合靶向用于一线治疗的研究，主要疗效终点已公布，OS长达22个月，是非常有前景的一线治疗组合。

4592：国产药物penpulimab联合安罗替尼一线治疗晚期肝癌安全有效（NCT04172571）

Penpulimab是一个即将上市的国产抗PD-1单抗，其联合国产靶向药安罗替尼一线治疗晚期肝癌的Ib/II研究结果于ASCO壁报公布。共31例患者入组，中位治疗时间为6个周期。其ORR为24%，DCR84%，中位TTP8.8个月；≥3级TRAE仅为12.9%。

4585：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除的晚期HCC——一项network meta分析

免疫联合靶向与标准一线治疗相比是否疗效更好？

今年ASCO壁报的一项meta分析再次给出了肯定的回答。

此项meta分析共筛选出55项研究，IMbrave150, REFLECT和 CheckMate-459研究等9项RCT的数据入选。

其目的是对比atezo +bev方案和其他HCC一线获批治疗的疗效。

结果显示，atezo +bev方案相比其他获批的HCC一线治疗（索拉非尼、仑伐替尼、纳武单抗）有更好的OS和PFS获益。

2

靶向治疗：中国方案闪亮全场

今年入选Oral Abstract Session的3项肝癌研究中有两项来自中国，而且都是中国的原研靶向药，这两个 “中国方案”吸引了无数世界同行的目光，也使我国肝癌治疗的领先地位再次得到肯定。

4506：多纳非尼（氘代索拉非尼）一线治疗数据闪耀（NCT02645981）

ZGDH3研究是我国学者发起的随机、开放标签II/III期临床研究，共入组了668例中国晚期肝癌患者，一线随机接受多纳非尼（0.2g，每日两次口服）和索拉菲尼（0.4g，每日两次口服）治疗，主要终点为OS。

结果显示，多纳非尼组中位OS显著长于对照组（12.1个月 vs 10.3 个月,HR 0.831,95% CI 0.699–0.988, p = 0.0363)）。

虽然HR＞0.8，对临床OS改善的意义不是十分明显，且PFS和ORR都未达到统计学意义（PFS3.7 个月 vs 3.6个月,p = 0.2824；ORR4.6% vs 2.7%, p =0.2448)，但由于剂量是索拉菲尼的一半，其3级以上AE的发生率显著低于索拉菲尼组（191(57.4%) VS 224 (67.5%)，p = 0.0082), SAE（55 [16.5%] vs 67 [20.2%],p = 0.2307)）和治疗中断发生率均显著降低（101 (30.3%) vs 141 (42.5%), p = 0.0013)，为临床提供了一个安全有效的治疗方案。

4507：阿帕替尼二线治疗OS数据公布（NCT02329860）

AHELP研究是一项阿帕替尼治疗二线或以上晚期肝细胞癌的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。共纳入了393例患者，按2：1随机分别入组阿帕替尼试验组（750mg1次/天）和安慰剂对照组（模拟片1次/天）。

结果显示，阿帕替尼组中位OS比安慰剂组延长2个月（8.7 个月vs 6.8 个月 HR 0.785 [95% CI 0.617-0.998]; p=0.0476)，PFS（4.5 个月vs 1.9 months ; HR 0.471 [95%CI0.369-0.601]; p˂0.0001）和ORR（10.7% vs1.5%，p˂0.001）也有显著提高。

从ASCO进展看晚期肝癌治疗格局的改变

1

“免疫+靶向”成为肝癌一线标准治疗

从Checkmate459研究免疫单药的失败和IMbrave150研究联合治疗的成功，人们将更多目光锁定在一线免疫+靶向治疗。

自从去年ESMO公布了IMbrave150研究的中期分析结果，A+T这个王炸组合的热度一直不减。

去年ESMO公布PFS达到优效性，到今年5月16日NEJM刊出12个月OS率67.2%；从全人群OS的HR 0.58（95%CI,0.42-0.79）到中国亚组OS的HR 0.44（95%CI，0.25-0.76），A+T显示出压倒性优势。

5月29日 FDA批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为晚期肝癌一线治疗适应症。这是目前唯一获得FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌的癌症免疫治疗方案，也是十几年以来与标准治疗药物索拉非尼相比，首个改善患者总生存期和无进展生存期的治疗方案。IMbrave150改变了肝癌患者的一线治疗模式。

今年ASCO更新的Keynote542研究继续书写免疫+靶向治疗的传奇，“可乐组合”K药联合仑伐替尼一线治疗的中位OS 达到22.0 个月。虽然只是Ib期研究，这个OS也足以撼动索拉菲尼的地位。

国产药物penpulimab联合安罗替尼一线治疗HCC的II期研究的OS虽然未成熟，但其ORR24%，TTP8.8个月，与IMbarve150数据相似。有理由期待一个闪亮的OS终点。

我国学者在今年的ASCO还发表了数篇免疫治疗联合靶向治疗的真实世界研究（Abstract e16610、e16654、e16690）。在e16610中，59例接受仑伐替尼联合抗PD-1单抗的HCC患者中，一线治疗的ORR达到了41.9%。

e16690中，免疫联合靶向治疗使18.3%的不可切患者成功转化为可切除并接受手术。

因此，免疫联合靶向已经成为肝癌一线标准治疗，未来将有更多组合成为治疗选择。

2

单臂研究申请被驳回，联合治疗获CDE批准未果

我国HCC患者何时能在适应症内使用联合治疗呢？

2019年恒瑞开展了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于标准治疗失败或不耐受标准治疗的晚期HCC患者的I期和II期单臂临床研究，并在去年底与CDE进行了Pre-NDA沟通。

遗憾的是，5月30日，此联合治疗的注册申请未获CDE批准。

审批意见为：开展联合治疗的单臂研究无法对每种单药在联合治疗中的贡献进行区分，故目前不接受联合治疗的单臂研究作为注册研究。

前期的研究结果支持本品后续开展随机对照研究，建议批准开展卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比标准治疗的随机对照研究。也就是说，探索免疫+靶向联合治疗的单臂研究无法用于申请适应症，后续需开展III期RCT研究，其结果可用于申报。

CDE在5月22日还发布了《单臂试验支持注册的抗肿瘤创新药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》，明确了单臂试验申请NDA的可行性要求：原则上，单臂试验适用于在严重危及生命且尚无有效治疗手段的难治疾病背景下，具有突破性疗效的单药治疗。

因此，对于联合治疗，CDE仍然认为“随机、盲法、平行对照试验是确证药物安全有效性的金标准”。

目前，恒瑞已经开展了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于一线HCC的III期研究，期待其结果。

3

中国原研药捷报频传，适应症获批在即

多纳非尼作为中国原研靶向药，亮相之初就取得好成绩。

它敢于尝试单药头对头III期研究，挑战老大哥索拉非尼一线地位并最终做出了阳性结果，完成了仑伐替尼不敢做的事，可称得上铁骨铮铮的“红娘子”。

5月13日多纳非尼单药用于晚期肝癌一线适应症上市申请获得了CDE正式受理。

阿帕替尼进度也很快，2月14日，基于AHELP研究结果，阿帕替尼肝癌适应症申请已被CDE受理。

若今年可以获批，我国肝癌患者又多了两个新的治疗选择。

参考文献

1. Robin Kate Kelley. 2020ASCO abstract4508.

2. Andrew X. Zhu. 2020ASCO abstract4519.

3. Shun Chang Jiao. 2020ASCO abstract4592.

4. Arndt Vogel. 2020ASCO abstract4585.

5. Feng Bi. 2020ASCO abstract4506.

6. Qiu Li. 2020ASCO abstract4507.

7. Yau T, Park JW, Finn RS, et al.CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vsSorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With AdvancedHepatocellular Carcinoma.

8. Richard S Finn, et al.Atezolizumab Plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N EnglJ Med . 2020 May 14;382(20):1894-1905.

9. EASL2020. Abstract OP02-03.

10. Kudo, M. et al. A randomised phase 3 trial of lenvatinib versussorafenib in firstline treatment of patients with unresectable hepatocellularcarcinoma. Lancet 391, 1163–1173 (2018).

11. Llovet JM, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. NEngl J Med 2008;359:378-390.

 往期推荐