PD-1简明小综述
PD-1/PD-L1抑制剂获批适应症
特瑞普利单抗的鼻咽癌、尿路上皮癌的适应症已获NMPA受理; 信迪利单抗的非鳞NSCLC适应症、替雷利珠单抗的鳞状NSCLC适应症已获NMPA受理; 信迪利珠单抗鳞状NSCLC的Ⅲ期临床试验达到主要研究终点、替雷利珠单抗非鳞NSCLC的Ⅲ期临床试验中期分析达到主要研究终点。
PD-1/PD-L1检查点抑制剂临床应用优化策略
(A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.09.035)
同步放化疗→免疫巩固治疗(PACIFIC研究、LUN14-179研究) 同步放化疗+免疫治疗→免疫维持治疗(DETERRED研究) 诱导化疗→同步放化疗+免疫→免疫维持治疗(NICOLAS研究) 免疫诱导治疗→同步放化疗→免疫维持治疗(PACIFIC 2研究、AFT-16研究)
目前取得比较多结果,且获批适应症的方案是联合CTLA-4抑制剂(纳武利尤单抗 +伊匹木单抗)。其他的新型免疫检查点抑制剂,如TIGIT、LAG-3、TIM-3、PVRIG、VISTA等,亦都在不断探索中。
免疫相关不良反应
2. 危险因素
2019年发表于 Nature Reviews Clinical Oncology的一篇综述,详述了irAEs 潜在的风险因素:
高危因素 (避免使用免疫检查点抑制剂,如不可避免,需进行个性化监测)
结缔组织病(CTDs)
炎性肌病 (多发性肌炎、皮肌炎)、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性硬化症、抗合成酶综合征、类风湿关节炎、重度银屑病、混合性CTD
血管炎
肉芽肿性多血管炎 (韦格纳肉芽肿病)、微小血管炎、嗜酸球性多発血管炎性肉芽肿症、严重的白塞病、大动脉炎、巨细胞动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、川崎病、结节性多动脉炎、严重的免疫球蛋白 A (IgA) 血管炎、严重的皮肤血管炎、风湿性多肌痛、严重的冷球蛋白血症和未分化的全身性血管炎
其他自身免疫性疾病
原发性胆汁性肝硬化、严重自身免疫性肝炎、多发性硬化症、严重的抗磷脂综合征、重症肌无力、格林·巴利综合征、炎症性肠病、及米费症候群、Vogt-Koyanagi-Harada综合症、嗜酸性筋膜炎(舒尔曼综合症)、复发性多软骨炎和严重的自身炎症性疾病
治疗相关的因素
免疫检查点抑制剂的联合治疗
内在因素
肿瘤与遗传异质性、肿瘤类型、肿瘤微环境与微生物群
中等风险因素 (密切监视下使用ICIs)
自限性或既往治疗过的自身免疫性疾病
I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、不严重的 IgA 肾病、IgM 肾病、白塞病、自身炎症性疾病、自身免疫性肝炎和抗磷脂综合征、恶性贫血、白癜风、Still疾病、冷凝集素病、特发性血小板减少性紫癜、乳糜泻
限制性结缔组织病
银屑病关节炎、银屑病
3. 特点
irAEs主要以脏器表现为主导,可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统;大多数irAE是轻至中度的,偶尔会发生危及生命的irAEs。
7. irAEs管理
为了能够使患者安全、长期的获益于免疫治疗,最重要的还是要合理的管理irAEs:预防为主、全面评估、定期检查、规范治疗、持续监测。
一般情况下,中轻度irAEs通过激素治疗便可恢复。比较严重的irAEs需要联合免疫抑制剂(如英夫利昔单抗、维多珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白)治疗。
免疫治疗面临的挑战
建立可靠的临床前模型以研究人体肿瘤免疫 揭示肿瘤免疫的主要驱动因素 探究器官特异性的肿瘤免疫背景 探索原发性免疫逃逸和继发性免疫逃逸的分子和细胞机制 阐明内源性免疫和合成性免疫治疗的获益异同 早期临床研究中准确评估肿瘤免疫联合策略的有效性 全面认识类固醇激素和免疫抑制剂对肿瘤免疫治疗及自身免疫性毒性的影响 开发复合生物标志物以使获益人群最大化 改善肿瘤免疫治疗的评估终点 优化肿瘤免疫联合策略以获得长期的生存获益
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