如何克服胃肠道肿瘤免疫治疗耐药？

免疫治疗已经改变了多种实体瘤的治疗格局，但在胃肠道肿瘤中，免疫治疗疗效似乎有限。如何提高胃肠道肿瘤免疫治疗的疗效，现在思考的方向主要包含两方面：

1. 通过Biomarker筛选免疫治疗的优势人群。
2. 研究肿瘤免疫治疗耐药的机制，通过克服免疫耐药提高疗效。

关于第一个问题，相关研究正在如火如荼的开展，今年ASCO 也有相关的Biomarker研究更新；而关于第二个问题，Alberto Puccini等人在《Journal for Immunotherapy of Cancer》发表了一篇综述，从如何克服胃肠肿瘤对PD-1/L1抑制剂耐药的角度阐述了免疫治疗未来在胃肠癌中的研究方向。

《Journal for Immunotherapy of Cancer》是肿瘤免疫治疗学会（Society for Immunotherapy of Cancer，简称SITC）的官方期刊，IF 8.728。

胃肠癌免疫治疗数据回顾

胃癌：PD-1抑制剂目前只在胃癌三线获批，一线二线均以失败告终。PD-1 消化肿瘤数据卡

今年ASCO更新KEYNOTE-061长期生存数据，虽然是一个失败研究，但可观察到CPS评分越高的患者，OS的获益越显著，此外探索性分析发现tTMB是独立于PD-L1的疗效预测因子，高tTMB患者ORR和OS更高。

KEYNOTE-062亚洲人群数据分析也发现CPS≥1和CPS≥10的患者，OS显著获益。

Biomarker有助于筛选合适的患者接受免疫治疗，胃癌中，除PD-L1和tTMB之外，TMB也是常用生物标记物，一项特瑞普利单抗在胃癌的小样本研究数据显示高TMB是OS的预测指标，TMB≥12Muts/Mb患者的OS长达14.6个月。

▼ KEYNOTE-061研究OS亚组分析

▼ KEYNOTE-061研究tTMB分析

▼ KEYNOTE-062研究亚洲人群OS分析

▼ 特瑞普利单抗胃癌研究生物标记物分析

结直肠癌：免疫治疗的优势人群已然明朗，PD-1抑制剂早已批准用于MSI-H/dMMR患者的二线及后线治疗。PD-1 消化肿瘤数据卡

今年ASCO的重磅研究更新KEYNOTE-177则再次证实MSI-H/dMMR为免疫治疗优势人群，一线治疗对比标准方案，PD-1抑制剂单药完胜，PFS提高一倍（16.5月vs 8.2月）。

另外二线及后线治疗MSI-H人群的KEYNOTE-164研究也更新了3年随访数据，队列B的ORR更新为35%，两个队列达到缓解的患者持续缓解时间超过18个月的高达95%。

▼ KEYNOTE-177 mPFS数据

▼ KEYNOTE-164 2020 ASCO更新

免疫治疗耐药机制探讨

免疫治疗耐药分为原发耐药和继发耐药。PD-1抑制剂单药治疗晚期实体瘤患者，约60%-70%的患者无效，称为原发耐药；最初有效的患者治疗一段时间后产生耐药称为继发耐药。胃肠道肿瘤似乎更多的是原发耐药，耐药机制包括肿瘤内源性机制和肿瘤外源性机制。

1. 肿瘤内源性耐药机制

1. 肿瘤细胞表观遗传改变导致免疫逃逸：肿瘤抗原缺失、MHC-Ⅰ缺失及抗原处理机制改变等。
2. 信号通路改变：比如致癌通路MAPK、PI3K、PTEN以及WNT，或其他通路IFN。
3. 染色质重塑：如SWI/SNF复合物突变，ARID1A缺失或PBAF子单元失活。

2. 肿瘤外源性耐药机制

1. 宿主肠道菌群的影响。
2. 肿瘤微环境影响：免疫抑制细胞聚集，如T-regs、MDSC和II型巨噬细胞；细胞因子聚集，如集落刺激因子(CSF)-1和β-转化生长因子；代谢物释放，如色氨酸代谢物。
3. 其他外源性耐药机制：免疫检查点表达的改变，如CTLA-4和PD-1的表达量低；T细胞衰竭等。

耐药与“冷热”肿瘤的关系

耐药的肿瘤更多表现出“冷”肿瘤的特点，比如细胞间质中较多出现MDSC、Tregs、缺乏TILs浸润、低肿瘤突变负荷等。

PD-1抑制剂对“热“肿瘤疗效更好，“热“肿瘤主要表现为细胞间质可能出现大量的T细胞、淋巴细胞浸润，以及肿瘤微环境中有大量的炎性细胞因子等。

“热“肿瘤之所以对免疫治疗敏感，在于能吸引免疫系统对其进行攻击，而吸引免疫系统则与新生抗原有关。单个核苷酸突变或DNA修复机制错误等都有可能导致新生抗原产生，提高肿瘤的免疫原性。比如肿瘤突变负荷（TMB）、dMMR或BRAC突变等都可导致新生抗原产生。

目前正在广泛研究新策略来克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，主要致力于将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。

克服耐药的策略

目前已提出多种策略克服肿瘤的耐药性，主要是ICI联合其他治疗，最常联合的药物或治疗方式有：

1. 分子靶向药物：比如VEGF抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂以及EGFR抑制剂等。选择该类药物有两个原因，一是靶向药物导致肿瘤细胞死亡可释放大量肿瘤相关抗原；二是通过调节关键的细胞通路发挥免疫调节作用。

2. 表观遗传药物：比如DNA甲基化酶抑制剂、 组蛋白去乙酰化酶抑制剂和其他表观遗传相关蛋白特异性的抑制剂等。该类药物可能使免疫相关基因重新表达，使抗原的处理和递呈正常化，在联合免疫治疗的情况下具有潜在的治疗效果。

3. 放疗：通过诱导免疫原性细胞死亡释放抗原，相当于抗原可原地化身为疫苗，然后激活T细胞，并且能让激活的T细胞识别远处的肿瘤，称为“远隔效应”。

4. 癌症疫苗：如NY-ESO-1癌症疫苗，在个体化癌症免疫治疗和增强少数患者免疫记忆方面显示了良好的效果，但这个领域有待更进一步研究。

展望未来的克服耐药策略

1. ICI联合共抑制免疫检查点调节因子(NCRs)：比如抗淋巴细胞激活基因3、TIM3、CD272 和VISTA等，T细胞上的共抑制受体，可增强Treg活性、调节T细胞的增殖、分化和效应功能。可通过抑制该受体增强免疫功能。

2. ICI联合共刺激免疫检查点调节因子：这些靶点包括ICOS、CD134、CD27、CD28、CD137以及激素诱导的TNFR相关蛋白等，它们都是可增强T细胞增殖和分化，同时抑制Treg活性。可通过激活该受体增强免疫功能。

3. ICI联合其他增强T细胞反应的药物：比如疫苗、ACT或溶瘤病毒。

1. ACT：比如已被FDA批准用于B细胞急性淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤的CRA-T疗法。
2. 溶瘤病毒：FDA仅批准一个溶瘤病毒药物，用于不可切除黑色素瘤的局部治疗，而现在越来越多的临床前证据表明非病毒诱导的溶瘤，比如电化疗、局部注射细胞毒素、光动力疗法、激光疗法、微波、射频或光热消融、高强度聚焦超声和冷冻疗法等，可达到类似的局部治疗效果，并且能释放肿瘤抗原引发远处的免疫反应，结合ICI可能达到更好的效果。

4. 干预肠道微生物，增强ICI疗效：相关研究报导肠道微生物与ICI疗效及不良反应之间均有一定的联系，通过干预肠道微生物来调节ICI的疗效也不失为可行的方法。

总 结 

免疫治疗对胃肠道肿瘤疗效虽有限，但目前已研究了相关生物标记物筛选优势人群，胃癌患者可使用PD-L1、TMB或tTMB，结直肠癌患者生物标记物已非常明确，MSI-H/dMMR型为优势人群。

胃肠道肿瘤对免疫治疗的耐药机制日益清晰，抵抗肿瘤耐药的方法主要是将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，而其中最重要的策略就是ICI联合其他治疗方法，包括联合靶向药物、表观遗传药物、放疗以及肿瘤疫苗；未来可研究的方向包括ICI联合共抑制免疫检查点调节因子、共刺激免疫检查点调节因子、其他增强T细胞反应的药物或者干预肠道微生物。

参考文献

1. Puccini A, et al. J Immunother Cancer 2020;8:e0004042. 2. 2020 ASCO，abstract 4503，KEYNOTE-0613. 3. 2020 ASCO，abstract 4512，KEYNOTE-061 tTMB4. 4. 2020 ASCO，abstract 4523，KEYNOTE-0625. 5. Annals of Oncology 30: 1479–1486, 20196. 6. 2020 ASCO，LBA4，KEYNOTE-1777. 7. 2020 ASCO，abstract 4032，KEYNOTE-164

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