免疫相关不良反应之口腔苔藓样反应

PD-1抗体等免疫检查点抑制剂为肿瘤患者带来了新的有效选择，但同时也会导致相关的不良反应。免疫相关的不良反应通常表现在皮肤、消化道、肝脏、内分泌系统及其它脏器系统，但口腔相关的不良反应报道较少。

2018年《Journal of Dermatology》曾报道过两例表现出多种溃疡的口腔苔藓样反应，同时对既往报道案例进行了回顾。

案例 1

一例67岁的转移性肺腺癌男性患者，接受两个周期Nivolumab治疗后在口腔黏膜、软硬腭、牙龈、唇部及舌部出现多处小而不规则、疼痛的溃疡，表面覆有纤维斑块。（图1）患者同时使用了甲基钴胺、普加巴林、曲马多-对乙酰氨基酚、氧化镁、神经妥乐平、氨氯地平和双氯芬酸等药物。

溃疡迅速扩大，患者进食困难。下唇溃疡的组织病理学检查显示上皮坏死和皮下裂孔，真皮上部有致密的带状炎性浸润，带状浸润由淋巴细胞和组织细胞组成。

直接免疫荧光结果阴性。酶联免疫吸附法检测抗粘粒蛋白1、抗粘粒蛋白3、抗bp180抗体均为阴性。丙型肝炎病毒(HCV)抗体阴性。没有进行斑贴试验。

根据临床和病理学检查结果诊断为Nivolumab导致的苔藓样反应相关的口腔溃疡。皮肤和其它脏器未出现不良反应。

患者中断Nivolumab治疗并接受曲安奈德局部治疗口腔溃疡，所有口服药物同时进行。三周后几乎所有口腔溃疡都消失。由于肺癌复发患者后续换用化疗，口腔溃疡未再复发。

▼ 图 1

案例2

一例74岁的转移性肺腺癌女性患者。在接受7个周期Nivolumab治疗后手部和躯干出现带鳞片的红斑丘疹。

第8个周期治疗后这些红斑进一步扩散，停止Nivolumab治疗。nivolumab中断约1个月后，患者在口腔黏膜、软硬腭、牙龈、唇部和舌部发生多处小而不规则、疼痛的溃疡，并覆盖有纤维斑块。（图2）

患者使用了拉克托明，雷帕胺和依匹斯汀。颊粘膜溃疡的组织病理学检查显示，整个上皮细胞和皮下裂隙坏死，真皮上部有淋巴组织细胞浸润的致密带状层。此外，手部和躯干的红斑丘疹的皮肤活检显示类似于口腔溃疡的苔藓样反应。

直接免疫荧光阴性。酶联免疫吸附试验结果表明，抗粘粒蛋白1和抗粘粒蛋白3抗体均为阴性。HCV抗体阴性。斑块试验对钯和金呈阳性。

根据临床和病理学检查结果诊断为Nivolumab导致的苔藓样反应相关的口腔溃疡和红斑丘疹。皮肤和其它脏器未出现不良反应。在口服药物的同时开始使用曲安奈德局部治疗口腔溃疡，但口腔溃疡症状未得到改善。

换用口服泼尼松龙，剂量60 mg每天。2周后口腔溃疡和丘疹都消失。将泼尼松龙减量至5 mg每天后，手部的红斑丘疹复发，但口腔溃疡并未复发。开始治疗口腔溃疡9个月后重启Nivolumab治疗，口腔苔藓样反应未见复发。

▼ 图 2

免疫治疗相关口腔不良反应的特征

作者同时回顾了文献报道的其它3例抗PD-1治疗导致的口腔苔藓样反应，描述了该类不良反应的临床和病理学特征。（表1）

口腔扁平苔藓有六种临床变异:网状、丘疹、斑块样、糜烂性、萎缩性和大疱性。常见于颊黏膜、舌背和牙龈。使用抗pd-1治疗时所见的苔藓样黏膜出疹主要为多发溃疡或糜烂，通常伴有疼痛，分布于软硬颚和唇部。抗PD-1治疗引起的苔藓样反应相比典型扁平苔藓样角化病或扁平苔癣具有更多的组织细胞浸润、增加的海绵层水肿和表皮坏死。

与常见的皮肤毒性相比，抗PD-1治疗引起的更多是3级毒性，一般需要中断抗PD-1治疗。患者对局部皮质类固醇治疗应答良好，但也有部分患者需要接受全身皮质类固醇治疗。也有一些案例显示患者不需中断抗肿瘤治疗或者治疗可重启。

▼ 表 1

相关机制

抗PD-1治疗引起药疹的作用机制尚不明确。PD-1通路在诱导和/或维持耐受性中发挥重要作用。阻断PD-1通路能够显著增加口腔扁平苔藓的外周血T细胞增殖，表明PD-1对其具有抑制作用。

有研究报道了使用PD-1或PD-L1抗体出现苔藓样黏膜或皮肤出疹的大多数患者同时还使用了其它会引起苔藓样药物反应的药物治疗。使用PD-1治疗可能暴露了原本耐受药物的免疫应答，导致这些苔藓样出疹。

上述报道的案例1中，患者同时服用了氨氯地平，而这种药物之前已有报道会引起苔藓样反应。案例2的患者未同时使用可引起苔藓样反应的药物，但是患者对钯和金过敏。因此，Nivolumab可能诱导了另一种致病因素如案例1中氨氯地平或另一种抗原如案例2中金属过敏的药物反应。

总结

表现出多种溃疡的口腔苔藓样反应可能与PD-1抗体治疗有关。

很多患者对局部皮质类固醇治疗应答良好，并且不需要暂停PD-1抗体治疗。但也有部分患者需要接受全身皮质类固醇治疗或中断抗PD-1治疗。

早期的识别和管理有助于改善治疗状况，避免抗肿瘤药物停用，维持患者的生活质量。

参考文献

1. ObaraK , Masuzawa M , Amoh Y . Oral lichenoid reaction showing multiple ulcersassociated with anti-programmed death cell receptor-1 treatment: A report oftwo cases and published work review[J]. Journal of Dermatology, 2018, 45(5).

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