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免疫治疗后出现高热?警惕HLH

绿竹猗猗 VIP说 2022-05-23


随着免疫检查点抑制剂在多个肿瘤的相继获批和临床运用,免疫治疗相关的不良事件(irAEs)也在不断累积。在极少数情况下,免疫治疗可导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的发展,这是一种潜在致命的炎症性疾病,其特征在于组织细胞活化和细胞因子风暴,需要引起临床重视。

本期给各位读者带来一例接受免疫治疗的头颈鳞癌患者出现HLH的案例。

案例背景


患者,男,61岁,口咽鳞状细胞癌,p16+,伴双肺转移。最初接受顺铂和放疗,随后转入临床试验,包含6周的抗血小板治疗(阿司匹林/氯吡格雷),同步帕博丽珠单抗(K药)治疗,随后K药维持治疗。在治疗的前9个月,他表现出对免疫治疗极好的耐受性,病情达到SD(stable disease),并且没有显著的irAEs。

在第14周期的K药治疗4天后,患者出现发热>39.5℃。

诊断经过


发热最初就诊时,医生开了一个疗程口服抗生素,但患者症状没有改善。随后至肿瘤诊所就诊,被发现有新的全血细胞减少、转氨酶升高以及轻微肝肿大情况,患者随即入院接受甲强龙治疗。入院时的血样与最近的3周前的比较见表1.

▼ 表格1 入院血细胞计数和肝功能检查

感染相关检测(包括急性肝炎panel)为阴性,触珠蛋白正常范围。外周涂片显示全血细胞减少,裂红细胞稀少。腹部CT显示门静脉周围水肿、胆囊壁增厚,与急性肝炎一致,并伴有新发脾肿大。尽管患者进行了甲强龙治疗,但由于进行性全血细胞减少症,患者随后进行了骨髓穿刺进一步检查,显示存在广泛的噬血现象(图1)。

其他相关结果如下:铁蛋白57,934 ng / mL(正常范围22–322 ng / mL),纤维蛋白原134 mg / dL(正常范围231–486 mg / dL),甘油三酸酯285 mg / dL(正常范围<150 mg / dL) ),可溶性白介素2受体(sIL-2R)79,600 pg / mL(正常范围<1033 pg / mL)和绝对自然杀伤细胞(NK)亚群2个细胞/μL(正常范围75–599个细胞/μL) )。这些结果进一步佐证了免疫治疗诱导的HLH情况。

HLH治疗过程


根据HLH诊疗指南,患者转为地塞米松10 mg / m 2和依托泊苷150 mg / m 2 治疗。
患者在医院的病程因中性粒细胞减少而复杂,不过随着最终计数的改善,在使用地塞米松逐渐减量和门诊依托泊苷输液的情况下,允许其安全出院。如图2所示,铁蛋白被视为治疗反应的标志。



患者在随后门诊的治疗过程中,出现了ESBL(大肠埃希菌)感染的软组织脓肿,这使得他再次入院,并接受脓肿切开引流及抗生素治疗,第4周期的依托泊苷治疗因此相应延迟,第7周的依托泊苷剂量则由于粒细胞减少及血小板减少症也保持不变,除此以外,他完成了一个标准的HLH疗程。

在HLH诊断后3个月进行重新分级扫描时,他已回到木工行业,并恢复了所有丢失的体重(〜11.5公斤),肝功能测试正常化,WBC和血小板计数也有改善。

免疫治疗的恢复及随访


最初的扫描显示肺转移灶稳定,且没有新的脏器转移。在停止免疫治疗的过程中,肿瘤有8个月的无疾病进展。随后出现进行性纵隔淋巴结和坐骨转移灶。

患者接受了骨转移灶的放射治疗,在临床改善后,重新开始使用帕博丽珠单抗。

迄今为止,自免疫治疗重新开始以来,患者已接受了5个周期的帕博丽珠单抗治疗,淋巴结大小间断减少,稳定的肺转移灶,无新发或进行性骨病灶,也没有复发HLH的临床证据。

讨论


HLH是一种罕见但危及生命的血液病,其特征在于免疫细胞激活异常,促炎性细胞因子释放和多器官功能障碍。在文献回顾中,讨论免疫疗法诱发的HLH的病例也在其他多种恶性肿瘤中被报道过,包括肺鳞状细胞癌,尿道上皮癌,胸腺癌,默克尔细胞癌,乳腺癌和黑素瘤等。

开始免疫治疗到诱发HLH的时间范围较广,从一个月(接受帕博丽珠单抗、纳武单抗或伊匹单抗与纳武单抗联合治疗)到超过一年(1例帕博丽珠单抗治疗患者)不等。

有趣的是,一些病例报告讨论了由于HLH并发症而需要重症监护病房的患者,他们不仅可以通过类固醇激素恢复,而且还证明了肿瘤的进一步消退。此前有些研究表明,检查点抑制剂的抗肿瘤效果可能与副作用的严重程度相关。

但目前尚不清楚与免疫疗法有关的HLH发生的具体危险因素。

针对免疫检查点抑制剂的副作用的治疗数据还尚待积累,成人继发性HLH治疗的数据也较为缺乏。大多数推荐来自于儿童原发性HLH的专家意见和HLH-94 / HLH-2004方案。

这些方案概述了包括地塞米松,依托泊苷,环孢菌素A和IVIG在内的多药治疗方案。与强的松相比,地塞米松是首选的HLH皮质类固醇激素,因为其CNS的渗透性增加,半衰期也更长。依托泊苷是一种拓扑异构酶抑制剂,被认为可以诱导病理激活的T细胞选择性凋亡,同时降低促炎性细胞因子水平。

有趣的是,少数报道中提到,免疫诱导的HLH,存在一些患者单独用类固醇即可改善病情,并不需要依托泊苷。

随着免疫疗法的应用不断扩展,将会有更多的患者遭受非常罕见的副作用,例如免疫疗法引起的HLH。鉴于免疫疗法引起的HLH病例报告的数量不断增加,以及缺乏有关HLH最佳治疗的数据,临床对接受免疫治疗患者潜在发展HLH的情况需提高认识,出现高热患者要注意排查是否为HLH,其相关治疗标准也值得进一步研究。
参考文献

1.  Kalmuk J, Puchalla J, Feng G, Giri A, Kaczmar J. Pembrolizumab-inducedHemophagocytic Lymphohistiocytosis: an immunotherapeutic challenge. CancersHead Neck. 2020;5:3.

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