抗PD-1/PD-L1在皮肤癌治疗中的应用

皮肤癌是全球常见的恶性肿瘤之一，发病率持续上升。虽然局部皮肤癌在手术切除后往往有良好的预后，但较少见的无法手术切除或转移性皮肤癌则与预后差和细胞毒性化疗疗效反应不佳有关。PD- 1/PD-L1抑制剂的使用彻底改变了晚期皮肤癌患者的治疗模式，在这一人群中产生了长期、持久的里疗效反应。

皮肤癌对抗PD-1/PD-L1的疗效反应很大程度上超过了其他实体肿瘤，这可能是由于肿瘤的独特分子特征。

发表在BIODRUGS杂志上的一篇The Role of Anti‑PD‑1/PD‑L1 in the Treatment of SkinCancer的综述中，描述了皮肤癌的共同分子特征，在皮肤癌中的关键临床试验结果，以及 PD-1 / PD-L1用于治疗黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的疗效，长期耐受性和毒性的最新数据。

前 言

最近，抗PD-1 / PD-L1药物已在整个皮肤癌谱中表现出显著活性，并已成为不可切除或可切除的治疗的基石。研究显示患有广泛转移性黑色素瘤的患者，包括大量淋巴结和皮下转移（箭头），在使用纳武单抗联合伊匹木单抗3个月后，显示转移性病灶消失(右)（图1）。实际上，晚期皮肤癌患者的反应率在很大程度上超过了所有其他实体瘤，仅次于霍奇金淋巴瘤患者。

文 献 检 索

使用PubMed，检索了2010年1月1日至2020年1月1日之间的英文文献。检索关键词包括PD-1、PD-L1、免疫检查点抑制剂、帕博利珠单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、西米单抗、阿维鲁单抗、毒性、功效、黑色素瘤、默克尔细胞癌（MCC）、基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC）。

讨 论

结果概述

在皮肤癌类型中，黑色素瘤研究最为深入，进行了多项严格的，多中心的随机对照试验。MCC和SCC也得到了相当广泛的研究。虽然BCC是侵袭性最低的皮肤癌，但目前尚缺乏在BCC中使用抗PD-1 / PD-L1的大型随机对照试验。

与使用抗PD-1 / PD-L1治疗的其他晚期恶性肿瘤相比，皮肤癌表现出最高的响应率（40-60％）和最持久的响应，这尤其令人关注。皮肤癌共有的潜在特征可能是导致这种现象的原因之一，即高度的体细胞突变率。许多研究表明，在单个癌种内部和癌种之间，大量的突变（肿瘤突变负荷TMB）与对抗PD-1 / PD-L1的反应相关。

这种现象的一种可能解释是，随着突变的积累，产生具有免疫原性的新表位（例如，对免疫系统来说是外来的蛋白质）的可能性增加了。但是，对比TMB的增加，应答率的增加似乎不成比例（例如，肿瘤突变负荷TMB≥10mut/Mb的患者与具有TMB 2mut/Mb的患者比较，应答率没有超过5倍），并且似乎出现了阈值效应（尽管特定阈值可能会因癌种而异）。

尽管存在这些尚未解决的复杂情况，但TMB与皮肤癌的响应率之间存在很大相关性。与多瘤病毒感染相关的MCC是一个例外，尽管具有极低的突变负荷，这些肿瘤似乎对抗PD-1 / PD-L1反应良好，这可能与病毒感染的免疫原性有关。

尽管抗PD-1 / PD-L1在晚期皮肤癌的治疗中已取得了可喜的成果，但仍需进一步研究以验证这些患者的长期疗效。尤其是患有非黑色素瘤皮肤癌的患者（表1）。

恶性黑色素瘤

虽然黑色素瘤与BCC和SCC相比发病率较低，但它更具侵略性，死亡率更高，在美国每年7000至10000人死于恶性黑色素瘤。目前检查点抑制剂治疗是转移性黑色素瘤患者的标准治疗方案。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体-伊匹木单抗是首个被证明可改善转移性黑色素瘤患者生存的免疫治疗药物。虽然治疗应答的患者比例较低（仅10%~20％），但约20％的患者实现了肿瘤的长期控制。这些研究结果为治愈晚期黑色素瘤带来了希望。

KEYNOTE-006试验是一项比较帕博利珠单抗与伊匹木单抗的大型III期研究。这项研究包括834例晚期黑色素瘤患者，并比较了两种方案帕博利珠单抗（每2周和每3周）和伊匹木单抗（每3 周)。生存分析结果证明，与伊匹木单抗相比，帕博利珠单抗显示出持久OS获益。

此外，III期CheckMate -067试验比较了纳武单抗、伊匹木单抗单独用药和联合用药的疗效和安全性结果。这项研究显示，与纳武单抗或伊匹木单抗单药治疗相比，联合治疗的缓解率更高。然而，尽管肿瘤反应更好，联合治疗显着增加了急性3/4 irAEs的风险。但总体而言，与治疗相关的死亡很少见。值得注意的是，即使在治疗中断后，对抗PD-1 / PD-L1的反应也通常是持久的。

在所有肿瘤类型中，黑色素瘤的脑转移率最高，中枢神经系统受累需要特别的考虑。免疫检查点抑制剂最近在治疗转移至大脑的黑色素瘤中显示出可喜的结果。CheckMate-204研究是一项开放II期临床研究，共纳入75例黑色素瘤脑转移患者，这些患者均出现一处或多处无症状、大小在0.5-3.0cm之间的脑转移灶。

试验表明，纳武单抗联合伊匹木单抗在脑转移患者中显示出良好的缓解率（全部或部分缓解率为56％），颅内和颅外反应基本一致。另外，有症状性脑转移的患者和需要类固醇的患者很少对治疗产生反应，因此也提示在开始治疗之前需要进行局部治疗（放射/手术）。

值得注意的是，黑色素瘤的不同组织学亚型也有不同的反应率，这一现象可能与TMB有关。促纤维增生性恶性黑色素瘤(desmoplastic melanoma，DM)是浸润性皮肤恶性黑色素瘤的一种少见亚型，占所有皮肤恶性黑色素瘤不到4%。

迄今为止，在黑瘤的亚型中，DM的TMB最高，对抗PD-1单药治疗的反应率达到70％。另一方面，非皮肤黑色素瘤（包括黏膜和葡萄膜来源的黑色素瘤）的TMB相比较低，因此对治疗的反应率也低得多（葡萄膜为5％，黏膜为20％）。无论是否患有BRAF突变，患者的反应率似乎都相似。目前关于抗PD-1 / PD-L1与BRAF±MEK抑制剂的组合正在开发中。

鳞状细胞癌

SCC是最常见的皮肤癌类型之一，占所有皮肤癌的20-50％。与其他类型的癌症相比，SCC发展成转移性或晚期疾病的可能性不高。一项最近的大型回顾性研究分析了皮肤SCC患者的长期结局，发现转移率仅为1.3％，局部复发率为4.3％。

因此，大多数SCC的标准疗法是局部切除。但是在无法手术、复发或局部晚期或转移性疾病的情况下，主要的外科手术治疗通常不够充分。在采用传统的全身疗法（例如铂类化学疗法）进行治疗时，疗效欠佳。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如西妥昔单抗可能具有更强的活性，但在治疗后不到1年，仍与疾病进展相关。

最近的数据表明，用抗PD-1 / PD-L1（特别是西米普利单抗）治疗是唯一的FDA批准（2018年）用于皮肤SCC的抗PD-1 / PD-L1药物，已显示出良好的疗效。西米普利单抗已被FDA批准为晚期皮肤SCC的唯一疗法，现在已成为标准的第一线治疗方案。

除西米普利单抗外，其他抗PD-1疗法（主要是帕博利珠单抗与和纳武单抗）也显示出令人鼓舞的结果。许多其他病例报告还表明，帕博利珠单抗与和纳武单抗是化疗前和未接受过化疗的患者的有效治疗选择。

默克尔细胞癌

MCC是一种起源于神经内分泌细胞具有侵袭性并罕见的皮肤恶性肿瘤，多发于老年人，主要表现为日光曝晒后皮肤上的无痛单一肿块，多发部位为头颈部、四肢或躯干。在皮肤癌中，MCC的发生率最低，在美国每年约有1600例。

相对于SCC和BCC，MCC具有很高的侵略性，其5年死亡率接近50％。MCC的病因是多方面的。与其他皮肤癌类似，紫外线暴露和免疫抑制是主要的危险因素。MCC的发展也与默克尔细胞多瘤病毒有关，这可能解释为何其在免疫抑制人群中的发病率较高。

早期的默克尔细胞癌可以通过手术或化疗来治疗，然而肿瘤在早期生长极为迅速，也易于转移。一旦发生转移，一线的治疗方案通常是卡铂/顺铂联合依托泊苷。

有趣的是，MCC的组织病理学分析显示大约50％的标本中有PD-1或PD-L1表达。持久性病毒感染亦显示出高水平的PD-1受体。病毒阴性的MCC（尤其是具有紫外线信号的MCC）显示出更高的TMB。总体而言，这些发现促进人们进一步研究了抗PD-1 / PD-L1在MCC治疗中的作用。

基于II期临床试验JAVELIN Merkel 200、CITN-09/KEYNOTE-017，FDA分别批准阿维鲁单抗获批适应症为成人和12岁以上儿童的转移性MCC和帕博利珠单抗用于治疗复发的局部晚期或转移性MCC。

基底细胞癌

BCC是最常见的皮肤癌，在美国估计每年发生550000。BCC通常不具有侵略性，仅在<0.01％的病例中达到转移阶段。在大多数患者中，手术切除或局部用药治疗是有效的。

但是，在转移性疾病或局部晚期无法切除的罕见情况下，可能需要进行放射治疗和/或全身治疗。Hedgehog抑制剂维莫德吉(vismodegib)和索尼德吉（sonidegib）曾被用于晚期和转移性BCC。尽管这些药物反应率为30-43％，但不良事件很严重，经常导致治疗中断。此外，许多患者最终发展出获得性耐药并需要其他治疗方法。

有趣的是，组织病理学分析已证明在大多数BCC标本中高水平的PD-1或PD-L1表达，表明抗PD-1 / PD-L1在治疗这些肿瘤方面可能是有效的。

目前，尚无FDA批准的PD-1 / PD-L1药用于BCC抗，目前正在进行Hedgehog抑制剂耐药后晚期BCC患者中使用西米普利单抗的II期试验，还没有最终结果。晚期BCC患者中使用帕博利珠单抗和伊匹木单抗联用纳武单抗的2项研究也在进行中（NCT02834013、NCT02693535）。

免 疫 相 关 性 毒 性

irAEs在抗PD-1 / PD-L1治疗中很常见，大多数不良事件发生在治疗的前12周内，通常通过小剂量糖皮质激素治疗可以解决。更严重的毒性并不少见，一旦出现可能需要使用大剂量的糖皮质激素，全身性免疫抑制剂（英夫利昔单抗）或中断治疗。

最常见的急性irAEs会影响皮肤，胃肠道（结肠炎），肝脏（肝炎），肌肉骨骼系统，肺系统（肺炎）和内分泌系统（垂体，甲状腺炎）。在极少数情况下，毒性也会影响心脏（心肌炎）和神经系统（脑炎）。

尽管先前的研究集中于急性毒性的表征，但随着越来越多的长期存活者接受抗PD-1 / PD-L1治疗，还需要更多的研究来描述慢性和罕见的不良事件。

结 论

与许多其他瘤种相似，用抗PD-1 / PD-L1治疗皮肤癌正在彻底改变其管理方式和治疗效果。总体而言，现有数据表明，与其他实体瘤相比，皮肤癌对抗PD-1 / PD-L1的反应率更高，这可能归因于与MCC相关的高突变负荷和病毒感染。

尽管抗PD-1 / PD-L1在黑素瘤进行了多项严谨的研究。但对于其他类型的皮肤癌，评估其建立毒性特征和疗效反应，还需要进行更多的研究。未来的研究应尝试确定该人群的长期临床反应，毒性和患者报告的结局。

参考文献

1. Patrinely J R ,Dewan A K , Johnson D B . The Role of Anti-PD-1/PD-L1 in the Treatment of SkinCancer[J]. BioDrugs, 2020:1-9.DOI：10.1007/s40259-020-00428-9.

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