抗体药物新趋势：抗体-细胞因子融合蛋白

近年来，肿瘤机制的研究日渐深入，治疗手段则从传统单靶点疗法进展到双特异性抗体、联合疗法等多机制疗法。鉴于T细胞等在肿瘤杀伤中的重要作用，一些细胞因子成为增强抗体药物疗效的重要工具，进而催生了大量抗体-细胞因子融合蛋白。靶向PD-L1/TGF-β的M7824正是其中的代表，通过PD-L1抗体融合TGF受体2结构域，增强抗肿瘤效应。本文系统介绍国内外药企就抗体-细胞因子融合蛋白药物进行的尝试方案。

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抗体-细胞因子的概念并不新，相反已经由来已久。特定的细胞因子如IL-2，很早就被用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗。

ImmunoCytokine：由来已久

系统性注射IL-2，往往有较大的副作用。因此，用抗体融合IL-2以使后者的作用更局限于肿瘤微环境，减小副作用，就成为一个自然的选择。Penichet 和 Morrison等人，在2001年就首次尝试这种方法，从而开拓了ImmunoCytokine（免疫细胞因子）的领域。

此阶段ImmunoCytokine主要针对IL-2、IL-10等，抗体则以Fibronectin、FAP这类微环境高表达的靶点为主。不过总的来说，这一阶段的尝试并没有成为主流的抗癌方法。ImmunoCytokine中主角是细胞因子，抗体则为导弹的作用，作用机制可类比于ADC中的drug（某些ADC中抗体其实也起到杀伤作用）。

新时代抗体变为主角，细胞因子成助手

近年来抗体-细胞因子融合蛋白已经超出了ImmunoCytokine原本的含义，许多治疗型抗体和免疫检验点抗体，成为与细胞因子融合的主角。在抗体作用机制中，抗体更加重要乃至作为主角。

以WHO申请通用名药物为例，沉寂多年的抗体-细胞因子从2017年开始呈现爆发趋势。抗体的类型也发生颠覆性变化。PD-L1、ICOS等免疫检验点成为抗体-细胞因子融合蛋白中的抗体靶点。默克的M7824（Bintrafusp alfa）在2018年ASCO年会上横空出世，被寄希望成为第二代PD-1/PD-L1抗体。新一代的抗体-细胞因子融合蛋白中，抗体往往是免疫检验点抑制剂抗体，用于解除免疫逃逸，同时细胞因子起到进一步增强T细胞等杀伤效应的助手。

同时，抗体融合蛋白不局限于与细胞因子的融合，还包括靶向其他免疫检验点等的靶点。如Cinrebafusp alfa将Her2抗体与4-1BB融合，即同时HER2抗体与4-1BB免疫检验点。或者SIRPα作为靶向CD47的抑制剂与PD-1/PD-L1抗体的融合，这类抗体融合蛋白在机制上更类似于双特异性抗体。再如Tebentafusp，将抗CD3的scFv与TCR的β链融合，通过CD3募集T细胞，TCR则起到靶向表位肽的作用。

国内：

国内在抗体融合蛋白上也有诸多尝试，比洋生物、天境生物、宜明昂科等在这一领域做了不少工作。宜明昂科重点布局CD47靶点，将SIRPα与CD20抗体融合，同时靶向CD47和CD20，增强抗肿瘤效应。翰思生物将SIRPα与PD-1抗体融（委托中山康方开发）融合，同时靶向PD-1、CD47两个免疫检验点。这两款药物的临床实验申请，于2019年8月24日同日获得NMPA受理。这两款药物的作用机制均与双靶点抗体类似。

天境生物PD-L1抗体融合IL-7、恒瑞PD-L1抗体融合TGFβ受体2结构域（与M7824类似）、金斯瑞PD-1纳米抗体融合IL-2，均属于细胞因子增强免疫检验点疗效的设计。此外，乔健、徐霆、傅阳心等人在Cancer cell发表了重要文章，西妥昔单抗融合IL-10可以增强抗肿瘤疗效。但其工程构造上稍有不同，即一条重链融合IL-10二聚体，通过双抗的设计进行表达。

比洋生物的创始人为胡品良，其重要项目为PD-1或PD-L1抗体与CD80的融合，这源于近年来多篇文章揭示PD-1与CD80的协同作用。此外，比洋生物还申报了IL-17抗体融合TNFR、PD-1或PD-L1抗体融合VEGF结合结构域的专利。

鸿运华宁的抗体融合蛋白主要是对GLP-1的融合，抗体为GLP-1R、GCGR、GIPR靶点等。GLP-1R抗体可以定位GLP-1到靶细胞，同时延长半衰期。GCGR抗体、GIPR抗体与GLP-1的融合，则类似于GLP-1/GIP/GCG双靶点或三靶点多肽药物，更好的平衡减重和降糖效果，或用于其他适应症。这些靶点均属于GPCR，本身即有很大技术难度，鸿运华宁也是为数不多聚焦GPCR靶点的生物技术公司之一。

总结

随着机制研究深入和抗体改造技术的发展，抗体融合蛋白跳出ImmunoCytokines的传统意义，真正焕发了生机。与双抗一样，抗体融合蛋白本身具有很多实现方式，进而实现不同功能匹配。无论是双靶点协同，还是细胞因子增强抗体疗效，抗体融合蛋白都有很多想象空间，同时建立差异化的技术平台和特色管线。

参考资料

• 生物制药小编：乔健、徐霆、傅阳心等发现IL-10融合蛋白提升PD-1抗体疗效；

• Antibody–cytokine fusion proteins(2012)；

• Antibody-cytokine fusion proteins=Biopharmaceuticals with immunomodulatory properties for cancer therapy(2019)；

• Anti-cancer Therapies Employing IL-2 Cytokine Tumor Targeting=Contribution of Innate, Adaptive and Immunosuppressive Cells in the Anti-tumor Efficacy(2018)；

• Current progress in innovative engineered antibodies（2018）；

• Cytokines in Cancer Immunotherapy（2018）、