前列腺癌晚期病人的活性细胞免疫治疗：现状和未来

1941年Huggins和Hodges首次尝试雄激素剥夺疗法用于晚期前列腺癌。2004年，多西他赛被批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer， mCRPC）。2010年后一线治疗增加了几种激素疗法和免疫疗法，其中包括sipuleucel-T细胞疫苗。

sipuleucel-T作为一种活性细胞免疫疗法，是采用前列腺酸性磷酸酶和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的重组融合蛋白激活的自体抗原呈递细胞（树突状细胞）。在IMPACT 试验中，Sipuleucel-T相比安慰剂延长了无症状或轻症mCRPC患者的总生存期4.1个月（25.8 vs 21.7月；P=.03）。特别是其中14.5%的患者之前接受过多西他赛治疗，54.9%之后接受多西他赛治疗。

最近，晚期前列腺的联合治疗引起人们强烈的兴趣。在刚刚出版的JAMA Oncology中，Vogelzang等人报道了代号“VIABLE”的3期随机临床试验的结果。这个试验独特在于它采用的药物有不同的作用机制，即将活性细胞免疫疗法Stapuldencel-T和多西他赛联合治疗mCRPC。Stapuldencel-T（DCVAC/PCa）是以LNCaP人体前列腺恶性腺瘤细胞系作为抗原刺激的自体单核细胞，属于活性细胞免疫疗法。

在VIABLE试验中，Vogelzang和他的同事随机将mCRPC患者以2：1的比例分配到两组，分别接受stapuldencel-T+多西他赛+强的松治疗或安慰剂+多西他赛+强的松治疗，最多达15个剂量的stapuldencel-T，治疗时间长达8个月。但，总生存期没有统计学差异，实验组总生存期23.9个月，安慰剂组24.3个月（P=.60）。大约11%的患者接受白细胞单采，但细胞制备没有准备成功，30%的患者之前接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗，并且两组不良事件具有可比性。

在试验中，sipuleucel-T 和 stapuldencel-T在制备和使用上有些许不同值得一提。第一，Stapullencel-T的使用包括1次白细胞单采和多达15次皮下注相，而sipuleucel-T进行 3次白细胞单采和3次输液治疗。第二，抗原选择不同，sipuleucel-T采用的是重组融合蛋白，相比之下stapuldencel-T采用的是LACaP人体前列腺恶性腺瘤细胞系。

另外一个类似的治疗前列腺癌的活化免疫疗法是采用病毒载体的疫苗PROSTVAC，它采用前列腺特异性抗原作为抗原。

目前，尚不确定抗原选择的数量或治疗时间的长度对活性细胞免疫治疗效果的可能影响有多大。

当stapuldencel-T 联合docetaxel治疗mCRPC的VIABLE研究结果令人失望时，其他关于活性细胞免疫疗法或进一步的技术提升的联合选择方案在未来可能有希望。在临床实践中，在2010年到2016年接受sipuleucel-T治疗的患者中，大约9.2%同时也接受其他治疗。在STRIDE早期试验中sipuleucel-T同时或后续接受恩杂鲁胺治疗(NCT01981122)；或同时接受贝伐单抗治疗(NCT00027599)。

免疫肿瘤学药物是活性细胞免疫疗法联合治疗的另一个潜在路径。不像肾细胞癌、泌尿道上皮癌等其他泌尿外科癌，前列腺癌属于底免疫活性肿瘤。因此，对如伊匹单抗和派姆单抗的单一疗法的免疫检查点阻断疗法治疗转移性晚期前列腺癌的应答率低并不意外。然而，资料建议免疫肿瘤药物与活性细胞免疫疗法联用可能改善应答并且克服前列腺癌的无免疫应答的表型。早期试验已评估PD-L1（程序性细胞死亡配体1）抑制剂阿特珠单抗联合sipuleucel-T并且证实联合伊匹单抗治疗提高与sipuleucel-T有关的免疫球蛋白水平。

也有几个有潜力的技术能增加基于树突状细胞的免疫疗法的效果。通过包括纳米微粒或病毒系统的供递系统可能增加树突状细胞的抗原效果。如相比可溶的肽，聚(DL-丙交酯-co-乙醇酸交酯)的纳米颗粒能更好地防止肽链降解并且引导肽链被树突状细胞摄取。病毒载体是另一个方法，病毒载体中噬菌体或改造过的新病毒能像小鼠模型所示那样，表达外源性肽并诱导加强T细胞应答。作为替代策略，抗原和抗体结合后与树突状细胞结合也能加强抗原呈递。只需要注意的是，抗体导向的抗原摄取需要选择一种佐剂来引起炎症反应而不是外周免疫耐受。

尽管在无进展生存期无明确获益，PROSTAVAC（基于病毒的活性免疫疗法疫苗）的早期临床证据提示能改善总生存期。然而，3期试验显示无症状或轻症mCRPC患者在21周内进行免疫接种后接受6次加强免疫注射没有获益。尽管结果不理想，肿瘤疫苗仍然是治疗晚期前列腺癌的未来研究方向。承认失败很重要，抗原激发灵感并且指导未来，最终带领我们走上更有成效的疗法之路。

原文出处

Hiten D. Patel,. doi:10.1001/jamaoncol.2021.7282

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