风险降低27%，基因检测让抗血栓药物更安全 | 美国医学研究
法华林（Warfarin）是目前世界上使用最广泛的口服抗凝药。
临床中多用于预防或治疗血管内血栓形成、手术或受伤后引起的血栓性静脉炎等疾病，稀释的法华林还能用于预防中风。尤其是对于需要长期防止血栓栓塞人群来说，是最合适的药物，没有之一。
通常情况下，只有当患者对华法林不耐受时，才会使用其他口服抗凝剂；但无论是安全性、还是有效性，相比法华林，这些药物都没有明显优势。
1.
最广泛使用的抗凝药，需要严格的使用监控
尽管法华林优点这么多。但法华林都使用却往往受到诸多因素影响，服用过多或过少都有弊端。
因此，法华林服用人群需要根据个体情况，严格控制剂量，服用者都需要定期进行血液检查，监测血栓速度（INR）或国际标准化比例。
举个例子。
在非风湿性心房颤动患者的案例中，使用法华林的效果要远远优于阿斯匹林，但在治疗或预防妊娠引起血栓或栓塞的案例中，则是相反的，而且法华林还会透过胎盘。
法华林一般口服经肠胃吸收后能够与血浆蛋白快速结合（12-18小时内即生效，36-48小时为抗凝高峰）结合，结合率在98.11-99.56％，作用可持续3-5日，半衰期为44-60小时，经肝代谢。首剂用量通常在3-5mg，需要根据第2天起凝血酶原时原时间（PT）来调整剂量。
当服用过量，很容易导致出血并发症。
比如淤斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈、月经量过多等，甚至有可能导致双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽。其中，泌尿道和消化道是法华林引发的出血反应的多发部位。
目前大多数研究都已证实，肝酶的基因多态性与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。
即便如此，由于法华林的安全性和有效性几乎无可替代，大多数医生在使用药品时，还是会优先考虑它。所以，目前临床的处理方式是小剂量使用，尽量维持凝血酶原时原时间在对照值的1.2-1.5倍。
这算是在防血栓和降低出血并发症找到了一个相对安全的折中，虽然安全，有效性其实也打了折扣。所以，科学家始终没有放弃寻找更高效、更安全的方法。
2.
当基因检测成为必备项，不良并发症风险降低27%
根据《美国医学研究》杂志2017年9月26日发表的研究报告，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，当把基因检测作为必备项目后，由法华林给药引发的不良反应，如出血等，可以得到有效的控制。这一结果也被美国心脏病学会于第66届年度科学会议中提交。
此次，研究室随机招募了1600名年龄超过65岁、刚接受了髋关节或膝关节置换手术的高血压患者（63.8％的女性，91.1％的白种人），在华盛顿大学医学院，纽约特殊外科医院，洲际医疗保健，犹他大学和拉什大学医学中心进行了对照试验。这个项目被称为GIFT (Genetics Informatics Trial of Warfarin to Prevent Deep Venous Thrombosis).
实验中，这1600名患者被随机分配成两组。一组根据年龄、身高和体重等标准因素接受华法林加药；另一组则根据这些临床因素以及基因检测结果调整用量。
本次试验采用标准INR测试监测患者，并且大多数参与者在关节置换术后三到七周进行下肢多普勒超声检查以检查凝块。研究人员跟随参与者90天，并在第30天评估主要结果（DVTs和第60天检测到的PE也被包括在主要结果中）。
结果，在传统方式给药的789例患者中，116例患者至少有一例不良反应（14.7％）。而在根据基因检测指导调整用量的808名患者中，这一比例为10.8%，也没有病人在试验期间因不良反应而死亡。
相较于前者，不良反应的相对风险减少了27%，差异具有统计学意义，且药物代谢情况总体上更好。
除了试验样本规模远大于以前的实验，在这次为期11天的法华林治疗中，GIFT还将三种常见的与法华林用药相关的基因变异都纳入了实验范围。
这三个基因分别是：能影响维生素K的回收利用的基因变异（CYP4F2）；影响华法林的敏感性的变异（CYP2C9 * 2，CYP2C9 * 3）；能引起肝脏中的华法林代谢变化的变异（VKORC1）。由于这三个基因都是高度可变的，因此优先进行基因检测，后续优化用药就成了关键。
另一方面，虽然基因检测看似昂贵，但对于患者来说，总的治疗成本却是下降的。在美国的案例中，基因检测的费用约为200美元/人，但这个费用却还不到抗凝剂治疗一个月的费用。
目前，知几基因提供的检测服务，包含了约4000余项疾病健康检测，血栓等心血管疾病相关的位点检测也在其中。
据介绍，下一步，研究人员将会尝试将GIFT与先前的药物遗传学试验结合，以此来进一步确定其他遗传变异的对法华林在临床使用的影响；甚至是有希望将基因检测和临床剂量算法结合，放入患者的电子病历中，精准医疗即将指日可待。
参考资料
[1]Gage BF, Bass AR, Lin H, Woller SC, Stevens SM, Al-Hammadi N, Li J, Rodriguez Jr. T, Miller JP, McMillin GA, Pendleton RC, Jaffer AK, King CR, DeVore B, Porche-Sorbet R, Napoli L, Merritt K, Thompson AM, Hyun G, Anderson JL, Hollomon W, Barrack RL, Nunley RM, Moskowitz G, Davila-Roman V and Eby CS for the GIFT investigators. Effect of genotype-guided warfarin dosing on clinical events and anticoagulation control among patients undergoing hip or knee arthroplasty: the GIFT randomized clinical trial. Journal of the American Medical Association. Sept. 26, 2017. DOI: 10.1001/jama.2017.11463
[2]ACCP美国胸科协会抗栓治疗指南治疗指南（第十版）
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