美国FDA批准的新药，成多种癌症治疗福音
RAS基因是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的癌症基因，也是最容易产生突变的癌症基因，近30%的肿瘤患者体内都存在着RAS突变。其中，RAS变异发生率最高的是胰腺癌(90％)，其次为结肠癌(50％)和肺癌(30％)。因此，RAS基因也一直被认为是理想的癌症药物靶点。
但遗憾的是，自20世纪80年代初RAS基因被发现以来，始终没有一款针对RAS的药物被成功研发。
目前对RAS的药物研究主要是集中在以下几个方向：
1、抑制RAS与细胞膜的结合
2、抑制RAS的下游信号通路
3、RAS突变的合成致死相互作用
4、抑制RAS调控的新陈代谢过程
5、直接抑制RAS的活性
《自然》2017年癌症特刊，详细介绍了五类靶向RAS蛋白来治疗癌症的思路
资料来源：《自然》
但在最近，来自美国弗吉尼亚联邦大学梅西癌症康复中心研究员在使用新药奈达替尼（neratinib）来研究它是否能杀死已经产生抗药性的非小细胞癌(NSCLC)细胞时，意外的发现，奈达替尼也同时阻断了RAS以及其他几种癌基因。这一结果被发表在10月份的Oncotarget杂志上。
为了更好的理解实验结果，我们先简单了解下前面提到的RAS基因和奈达替尼。
RAS基因
目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS，NRAS和HRAS。在人类肿瘤中，KRAS突变是最为常见的，约占85%，NRAS和HRAS分别占12%和3%。这些突变常见的正是前面我们提到的三类癌症：胰腺癌、结肠癌和肺癌。
当RAS基因突变，就会导致它编码的4种蛋白（KRAS4A、KRAS4B、HRAS、NRAS）持续活跃，通过这些蛋白，癌细胞就能不断改变自身代谢，并激活下游信号通路，为自己生长提供「良好环境」，从而一直生长下去。
矩阵的每一行代表20个氨基酸中的一个，每列显示Ras的残基之一，从2到166。矩阵中的每个条目以颜色编码的形式表示相对浓缩的值相应的突变。
图片来源：eLife
目前知几基因提供的检测服务，提供了约4000余项疾病健康检测；其中，KRAS、NRAS等位点检测也在其中。（感兴趣的朋友可以点击底部「阅读原文」了解更多）
奈达替尼
奈达替尼（neratinib）则是一种酪氨酸激酶抑制剂抗癌药物。简单来说，就是它们会跟EGFR和HER2（表皮因子生长受体）中的半胱氨酸侧链共价结合，从而实现对癌细胞生长和化疗耐药性的调节，来抑制肿瘤生长。在2017年7月，奈达替尼已经获得FDA批准，被用于HER2阳性早期乳腺癌患者手术／使用佐治曲妥珠单抗治疗后的辅助治疗。
据梅西癌症康复中心的Paul Dent博士介绍，在实验中，他们发现奈达替尼能够不可逆地附着于EGFR和HER2上，使得细胞受体无法与之结合，进而细胞还能对他们进行靶向降解，也就是「癌细胞自噬」。
奈达替尼分子式
说起癌细胞自噬，其实也算不上是什么新鲜事儿。
由于癌细胞的生长需要大量的能量和营养，这样的自噬一直都在进行。通过不断降解细胞内不需要的细胞器，癌细胞就能获得大量生长所必需的氨基酸、脂质和核酸等物质。所以在过去传统的癌症药物治疗都是想方设法来阻断这一过程来抑制癌细胞生长。
不过，你可能也想到了，如果我们能让癌细胞自噬产生的营养和能量不被癌细胞利用，利用其他方式来调节自噬这一过程，就相当于拿到了「癌细胞自杀」这一神奇机制的钥匙，能在杀死癌细胞的同时，近一步阻断RAS。
实际上，早在2014年，《分子与细胞生物学》杂志上就介绍了梅西癌症康复中心的在多发性骨髓瘤的案例中，就曾利用抗癌药物obatoclax来诱导癌细胞自噬，同时借助一种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂阻断p62蛋白产生，来达到杀死更多癌细胞的目的。
在使用奈达替尼后，由人胰腺癌细胞膜形成的自噬囊泡包裹住突变的KRAS
图片来源：梅西癌症康复中心Paul Dent博士
在今年梅西癌症康复中心的实验中，Paul Dent博士和其他研究人员则尝试了使用奈达替尼和丙戊酸的组合。后续研究中，他们将这一组合分别用在含有KRAS突变和NRAS突变的人胰腺癌和卵巢癌的细胞中。
二者联合之下，不仅ERBB家族的受体，如EGFF和HER2被降解，膜中的其他相关受体也被降解掉了。这个结果让科学家们也深感震惊和意外。“我们原本是想进行更多实验来了解这一过程，但没想到的是突变基因KRAS和NRAS的表达被快速降低、瓦解了”，Paul Dent博士解释道。
接下来，Paul Dent博士和他的团队将在更多临床试验中来验证奈达替尼和丙戊酸的这一组合。由于奈达替尼和丙戊酸都是已被FDA批准的药物，所以只要资金到位，这一治疗组合就有可能立即被用于临床中。与RAS有关的胰腺癌、结肠癌和肺癌，甚至更多癌症的治疗都有可能由此改写。
此外，在乳腺癌的动物模型中，研究人员还发现了奈达替尼能强化巩固其他药物组合的效果，包括培美曲塞（pemetrexed）和索拉非尼（sorafenib）。目前这一组合已经被在梅西癌症康复中心被用于三联阴性乳腺癌的临床2期实验中。
参考资料
[1]Laurence Booth et al, HDAC inhibitors enhance neratinib activity and when combined enhance the actions of an anti-PD-1 immunomodulatory antibody in vivo, Oncotarget (2017). DOI: 10.18632/oncotarget.21660
[2]Bjoern Papke, Channing J. Der，Drugging RAS: Know the enemy，Science 17 Mar 2017:Vol. 355, Issue 6330, pp. 1158-1163，DOI: 10.1126/science.aam7622
[3]Paula A. Kiberstis, John Travis，Stocking oncology's medicine cabinet，Science 17 Mar 2017:Vol. 355, Issue 6330, pp. 1142-1143，DOI: 10.1126/science.355.6330.1142
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[5]Pradeep Bandaru,Neel H Shah,Moitrayee Bhattacharyya,John P Barton,Yasushi Kondo,Joshua C Cofsky,Christine L Gee,Arup K Chakraborty,Tanja Kortemme,Rama Ranganathan,John Kuriyan.Deconstruction of the Ras switching cycle through saturation mutagenesis.eLife 2017;6:e27810 DOI: 10.7554/eLife.27810
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