2017年12月19日，FDA批准了一款用于由特定基因突变引起的遗传性眼病的基因治疗药物Luxturna。
这是FDA批准的第一款直接矫正基因缺陷的基因疗法，通过腺相关病毒（AAV）载体就能将相关功能基因带进染色体中直接修补患者的缺陷基因。
今天我们就来和大家聊一聊基因疗法。
1.
当我们的眼睛不再能适应光
Luxturna基因疗法是用于治疗由RPE65基因突变导致的遗传性视网膜营养障碍：莱伯事先天性黑蒙(Leber's congenital amaurosis，LCA)，属于常染色体隐性遗传，部分患有此病的患者可能发展为完全性失明。
目前，已经有至少256个基因被确定与18种类型的LCA相关，其中，RPE65基因突变导致的LCA2型是最常见的一种LCA。
我们都知道，当我们的眼睛面对强光的时候，会不自觉做出一些「避让」的动作，比如说，闭眼、瞳孔收缩等。当RPE65基因发生突变，人体就不能对光线产生反应，最终，视网膜的感光细胞就会逐渐坏死，结果，患者就开始出现先天性弱视，或者是失明的症状。
这一过程最早出现可以是婴儿或幼儿时期，在中年前就有可能发展成完全失明。
染色后的人视网膜中的感光细胞
所以，这款基因疗法就是通过弥补了基因缺陷，以期来实现遗传性失明的永久性治疗的。
在III期临床试验中，有29名患者接受了Luxturna疗法，其中27名患者的视力都得到了显着改善，并独立在暗光下走完了一条设有障碍的道路。治疗完成1年后，当再次进行测试时，仍有21名患者顺畅的通过。
并且，在过去几年试验的随访中，最常见的不良反应都是较轻度的，如结膜充血、白内障、眼内压升高和视网膜撕裂等。
在今年10月FDA独立专家小组的评审中，生物科技公司Spark Therapeutics开发的Luxturna基因疗法能被纳入优先审评通道，并获得了16票全票认可，跟它目前在临床试验中表现的有效性和安全性是密不可分的。
图为Spark Therapeutics的首席科学官Katherine A. High博士（左）与首席执行官Jeff Marrazzo（右）
2.
Luxturna是如何让视力恢复的？
目前Luxturna仅适用于治疗已确诊且视网膜细胞还没有死亡的患者。患者的两只眼睛将分别进行手术，治疗间隔时间至少为六天。接受治疗的患者共有41位（4-44岁），都有双等位基因RPE65突变。
随后，研究人员将已经重新编码，拥有RPE65序列的腺相关病毒(AAV)或非致病感冒病毒作为载体，将其注射到患者的视网膜内，使之表达。
由于视网膜细胞还有活性，在RPE65序列在患者体内表达后，视网膜细胞就能够产生正常的蛋白质，在视网膜上将光转化电信号，患者的视觉就会慢慢的恢复。
根据临床试验结果，在注射后一个月内，患者的眼睛平均迁移率和全视野光敏感度就已经有明显改善（迁移率P=0.0003，白光全视场灵敏度p<0.0001），并且在三年的随访中，该效果一直存在，患者组在低光照水平下通过障碍的能力显著提高。
此外，接受注射治疗的患者，还需要在短期内服用泼尼松（Prednisone），以免身体对Luxturna有任何潜在免疫反应。
3.
Luxturna疗法有弊端吗？
Luxturna基因疗法最早的试验结果是2013年报告的，到目前也仅仅只有三年。尽管这三年的随访中，Luxturna基因疗法在有效性和安全性上都给出了漂亮的数据和结果。但能维持多久，是否会随着时间推移而退化还未可知。
其实仔细想一想，这跟近几年来出现的近视眼手术也是有相似的。最初近视眼手术刚出现，加之做过手术的人也多集中在这几年，所以不少人对其都是持观望态度。
另外一点，则是关于该基因疗法的定价。
根据官方消息，其定价将在2018年公布。但根据过往基因疗法的市场价格预测已经出现，据估测此次治疗费用单眼治疗约70万-90万美元，双眼治疗在100万美元左右。
不过我们也可以大胆猜测，Luxturna基因疗法也许会采用2017年8月获FDA上市批准的诺华Kymria的收费方式，可依据疗效付费，无效则退还费用。
说到这里，我们也顺便将近年来的FDA批准过的基因疗法做了小小的回顾。
4.
近年来基因疗法研究回顾
目前，获FDA批准的基因疗法有三款，除了本文的主角Luxturna，还有Kymriah和Yescarta。
白血病
第一款获得FDA批准的基因疗法就是前面提到的Kymriah，由诺华公司研制，用于治疗复发性或难根治的儿童、青少年B-细胞急性淋巴细胞白血病。在治疗开始时，医院将从患者血液中提取T 细胞，在体外对其改造修饰成能识别癌细胞的状态后，再输入到患者体内。其治愈率可以达到83%。目前，Kymriah的定价为47.5万美元。
淋巴癌
第二款获得FDA批准的基因疗法是今年10月通过的Yescarta，由吉利德科学制药公司研发，用于治疗特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。也是通过T细胞改造来实现癌症治疗的目的。每位患者的治疗费用为37.3万美元。
由于Yescarta治疗可能会造成致命的副作用，如细胞因子释放综合征和神经系统毒性。所以，目前能提供Yescarta治疗的医院都需要经过特殊认证。
已通过认证有资格进行Yescarta治疗的医院名单
不过，你也看到了，Kymriah和Yescarta都属于CAR-T疗法，都是利用重新编辑的T细胞来达到消灭癌细胞的目的，对患者本身的致病基因其实并没有影响。
从这一点来看，第三款获得FDA批准的Luxturna和它们是有本质区别的，通过腺相关病毒（AAV）载体将相关功能基因带入，患者的基因组是发生了改变的。
除了这三款已经获FDA批准的基因疗法，还有一些即将到来的基因治疗也是值得期待的。
其一就是研发了Luxturna的Spark Therapeutics公司和辉瑞（Pfizer）共同开发的一款针对血友病的基因疗法SPK-9001。
根据12月7日的国际知名医学期刊《New England Journal of Medicine》，已经证实静脉注射SPK-9001可以终身性治愈血友病，患者不会再出现出血症状，且将不再需要定期注射凝血因子。关于这个治疗知几未来研究院下一次将专门进行介绍。
参考资料
[1]FDA approves novel gene therapy to treat patients with a rare form of inherited vision loss.FDA December 19, 2017
[2]Lindsey A. George, et al, Hemophilia B Gene Therapy with a High Specific Activity Factor IX Variant,New England Journal of Medicine, Dec. 7, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708538