补可溶性纤维的微生物发酵失调，诱导胆汁淤积性肝癌

可溶性纤维的微生物发酵失调诱导胆汁淤积性肝癌

Dysregulated MicrobialFermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer

Singh etal. Cell (2018)

DOI 10.1016/j.cell.2018.09.004

食用可溶性纤维被肠道细菌分解为短链脂肪酸，这个过程被广泛认为可以改善人类健康。因此，消耗这些纤维可以改善代谢综合征。

然而，在食谱中加入可溶性纤维菊粉，也可导致黄疸性肝癌。这种肝细胞癌依赖于微生物，在多株益生菌小鼠中观察到，但在无菌小鼠和抗生素处理小鼠中则没有发现。

此外，在野生型(WT)小鼠中，食用富含菊粉的高脂肪饮食会导致细胞的失调和肝癌。菊粉诱导的黄疸性肝癌由于胆汁淤积得到进一步发展，之后伴随肝部中性粒细胞炎症。

抑制发酵或减少发酵菌的药理作用可显著降低肠道短链脂肪酸含量，预防黄疸性肝癌的发生。通过干预胆胺来防止胆汁酸的重新吸收，也可以预防这种肝细胞癌。

因此，尽管它有好处，但每个人肠道特征不同，在使用富含可发酵纤维的食物时需慎重，因为它可能会增加黄疸性肝癌的患病风险。

Summary

Dietary soluble fibers are fermented by gut bacteria intoshort-chain fatty acids (SCFA), which are considered broadly health-promoting.Accordingly, consumption of such fibers ameliorates metabolic syndrome.However, incorporating soluble fiber inulin, but not insoluble fiber, into acompositionally defined diet, induced icteric hepatocellular carcinoma (HCC).Such HCC was microbiota-dependent and observed in multiple strains of dysbioticmice but not in germ-free nor antibiotics-treated mice. Furthermore,consumption of an inulin-enriched high-fat diet induced both dysbiosis and HCCin wild-type (WT) mice. Inulin-induced HCC progressed via early onset ofcholestasis, hepatocyte death, followed by neutrophilic inflammation in liver.Pharmacologic inhibition of fermentation or depletion of fermenting bacteriamarkedly reduced intestinal SCFA and prevented HCC. Intervening withcholestyramine to prevent reabsorption of bile acids also conferred protectionagainst such HCC. Thus, its benefits notwithstanding, enrichment of foods withfermentable fiber should be approached with great caution as it may in- creaserisk of HCC.

研究对象：野生型小鼠和T5KO小鼠

分组设计：T5KO小鼠（是/否采用富含菊粉的食谱）；野生型小鼠（是/否采用富含菊粉的食谱）

研究方法：RNA-seq，16S rRNA基因测序，TBA assay kit，细胞因子检测试剂盒（Mouse Tumor necrosisfactor alpha (TNFa)，MouseInterleukin-1 beta (IL-1b)，MouseInterleukin-6 (IL-6)，Mouse Interferon-gamma (IFN-g)，Mouse Insulin，Total cholesterol assay，Triglycerides (TG) assay，Lactate Dehydrogenase (LDH)），临床症状与病理分析

研究结果：

1. 使用菊粉可改善代谢综合征，但同时能导致T5KO小鼠肝功能障碍；延长T5KO小鼠可发酵纤维的摄食时间，可增加高胆红素血症和黄疸型肝癌；

2. 富含菊粉的食谱与肝脏炎症有关，但不依靠TLR4和NLRC4。实验结果表明，富含菊粉的食谱诱导HCC并不一定需要失去TLR5，而是可能导致一系列先天免疫失调的小鼠在富含菊粉的食谱喂养下产生MyD88依赖性；

3. 肝细胞癌可由可溶性纤维素果胶和低聚果糖诱导，但不能由不可发酵或不可溶性纤维素诱导；富含菊粉的高脂饮食可诱导野生型小鼠黄疸型肝癌，加重T5KO小鼠的病情严重程度和外显率；

4. 易发黄疸型肝癌的T5KO小鼠表现出肠道菌群失调，表现为纤维发酵细菌和蛋白质细菌的增加；T5KO小鼠对富含菊粉饮食诱导的肝癌的易感性依赖于微生物，可通过共住鼠房或交叉喂养向野生型小鼠传播。实验结果表明，微生物菌群失调对于因长期富含菊粉饮食而导致的黄疸型肝癌的发生是必要的，并且致癌微生物群可在易感动物间传播；

5. 长期接触丁酸盐可促进肝细胞增殖和肝纤维化；抑制微生物发酵可以保护T5KO小鼠免受富含菊粉饮食诱导的黄疸型肝癌的侵袭；在富含菊粉饮食喂养的T5KO小鼠中，黄疸型肝癌是由胆汁淤积、肝细胞死亡和中性粒细胞炎症引起的。

Figure3. T5KO Mice with Soluble Fiber-Induced HCC DisplayedProfound Alterations in Gut Microbiota Composition and Systemic Disseminationof Microbial Products.

图3 患有可溶性纤维诱导肝细胞癌的T5KO小鼠在肠道微生物群组成和微生物产物的系统传播中具有显著改变。

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