肠道微生物群与健康：连接整个代谢系统的参与者

Gut microbiota and health:connecting actors across the metabolic system

Fava et al. Proceedingsof the Nutrition Society (2018)

DOI 10.1017/S0029665118002719

Summary

Overweight-related metabolicdiseases are an important threat to health in the Western world. Dietary habitsare one of the main causative factors for metabolic syndrome, CVD and type 2diabetes. The human gut microbiota is emerging as an important player in theinteraction between diet and metabolic health. Gut microbial communitiescontribute to human metabolism through fermentation of dietary fibre and theresult of intestinal saccharolytic fermentation is production of SCFA. Acetate,propionate and butyrate positively influence satiety, endocrine system, glucosehomeostasis, adipogenesis, lipid oxidation, thermoregulation, hepaticgluconeogenesis, endothelial function and gut barrier integrity, and thesemechanisms have all been linked to protection from type 2 diabetes,hypertension and cardiovascular health. The gut microbiota is also involved inbile acid metabolism and regulating their cell signalling potential, which hasalso been shown to modify pathways involved in metabolic health. Similarly, thegut microbiota renders recalcitrant plant polyphenols into biologically activesmall phenolic compounds which then act systemically to reduce metabolicdisease risk. This review summarises how dietary patterns, specific foods and ahealthy lifestyle may modulate metabolic health through the gut microbiota andtheir molecular cross-talk with the host.

超重相关的代谢性疾病是西方世界健康的重要威胁。饮食习惯是代谢综合征、心脑血管疾病和 2 型糖尿病的主要致病因素之一。人类肠道微生物群正在成为饮食和代谢健康之间相互作用的重要参与者。肠道微生物群落通过膳食纤维的发酵促进人体新陈代谢，肠道糖分解发酵的结果是产生 SCFA。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐对饱腹感、内分泌系统、葡萄糖稳态、脂肪形成、脂质氧化、体温调节、肝脏糖异生、内皮功能和肠道屏障完整性有积极的影响，这些机制都与保护 2 型糖尿病、高血压和心血管健康有关。肠道微生物群也参与胆汁酸代谢和调节它们的细胞信号传导潜能，这也被证明可以改变代谢健康相关的途径。类似地，肠道微生物群使顽固的植物多酚变成具有生物活性的小酚类化合物，然后系统作用以降低代谢疾病风险。本综述总结了饮食模式，特定食物和健康的生活方式如何通过肠道微生物群及其与宿主的分子相互作用调节代谢健康。

人类肠道微生物群

人类肠道微生物群是居住在胃肠道中的多种微生物的集合，包括多达 1000 种不同的物种，浓度梯度从胃中的约 10²⁻³细菌/克含量到十二指肠和空肠中的 10⁵ 个细菌/克，回肠中的 10⁸个细菌/克和大肠中的 10¹¹⁻¹²细菌/克。

基于 DNA 的工具，如下一代测序、定量聚合酶链式反应、荧光原位杂交，可以用于检测肠道微生物群的组成和功能，在很大程度上使我们能够克服直接培养微生物的技术限制，并提供了关于肠道微生物概况和活动的大量信息。人类肠道中的主要常驻细菌群属于厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）和疣状菌门（Verrucomicrobia）。肠道微生物群的组成也被描述为数量有限的肠型，据此，人类胃肠道被以普雷沃氏菌属（Prevotella）、拟杆菌属（Bacteroides）和或瘤胃球菌属（Ruminococcus）为中心的松散的共同发生的微生物群所定居。

尽管细菌门相对较少，但肠道微生物群是一个高度复杂的生态系统，每种细菌甚至菌株都能够在不同的微生物群落中发挥特定的功能。常驻菌以高度宿主特异性的方式定居于人体，这意味着在物种和菌株组成、丰度和代谢产物方面存在更高的个体间差异。这种特异性还取决于宿主的基因型、年龄、性别和健康状况。许多疾病状态的特点是微生物组成和代谢功能的改变。然而，肠道微生物深受宿主生活方式的影响。以体力活动、饮食和昼夜节律为代表的因素已被证明可以驱动微生物谱和活动的变化，如发酵终产物如 SCFA 的产生、膳食化合物（即植物酚类）和异生素的生物转化、胆汁酸 (BA) 的转化和循环 BA 池的调节（图 1）。

Fig. 1. SCFA regulation ofmetabolic health through diet:gut microbiota interaction. Healthy habits, including diet (i.e. Diet high in fibre and plantbioactives), physical exercise and appropriate sleep/wake alternation directlyinfluence microbial fermentation and other microbial metabolic activities.Production of SCFA, biotransformation of plant phenolics, conversion of bileacids and metabolism of xenobiotics directly influence systemic metabolism,including central appetite regulation (i.e. through secretion of intestinalhormones GLP-1 and PYY), lipogenesis and adipogenesis, and modulate systemicand hepatic inflammation.

图1. SCFA通过饮食调节代谢健康：肠道微生物群相互作用。健康习惯，包括饮食（即富含纤维和植物生物活性的饮食）、体育锻炼和适当的睡眠/清醒交替，直接影响微生物发酵和其他微生物代谢活动。SCFA的产生、植物酚类的生物转化、胆汁酸的转化和异种生物的代谢直接影响系统代谢，包括中枢食欲调节（即通过肠道激素GLP-1和PYY的分泌）、脂肪生成和脂肪生成，并调节系统和肝脏炎症。

肠道菌群主要通过免疫和代谢功能促进人体生理。通过对营养基质和生态位的直接竞争以及抗菌物质的产生，肠道中的常驻菌构成了抵抗病原体入侵的有效屏障。胃肠道微生物有助于免疫系统的成熟，免疫耐受机制的发展和上皮屏障完整性的维持。肠道细菌为人类机体提供了额外的代谢酶，使其能够发酵和生物转化饮食中的化合物，否则这些化合物会保持未消化状态，并产生代谢产物，从而发挥其生理作用。糖分解发酵发生在结肠的近端部分，而蛋白水解发酵似乎位于大肠的远端区域。碳水化合物发酵的结果是产生有益的SCFA，反之，蛋白水解发酵产生胺、氨、N-亚硝基化合物、硫化物、吲哚和其他有毒或潜在致癌的化合物。

膳食化合物深深地影响肠道细菌的生长和代谢，因为营养物质的发酵是人类肠道微生物群的一个核心功能。微生物对系统代谢途径的贡献的研究最近成为可能，这要归功于整合组学技术，如代谢组学，以及微生物群宏基因组学分析。特别是通过测量肠道微生物群对特定饮食成分或食物产生的微生物代谢产物的反应，以及伴随的细菌组成和全身临床参数的变化，现在可以获得有关人体细菌功能的信息。

肠道微生物群：健康饮食相互作用和代谢健康

健康的饮食习惯，特别是脂肪和蛋白质摄入量低和碳水化合物(特别是复合碳水化合物和膳食纤维)摄入量高的饮食习惯，因其对心脑血管疾病风险的保护作用而被广泛认可。越来越多的证据表明，这些饮食的可影响肠道微生物代谢的活动。流行病学和饮食干预已广泛表明，地中海式饮食降低心血管疾病，改善心理健康，减少炎症和癌症。地中海饮食模式的特点是低能量摄入，能量摄入主要来自碳水化合物，较少来自脂肪和蛋白质，复合碳水化合物多于简单碳水化合物，单不饱和脂肪和多不饱和脂肪多于饱和脂肪，以及鱼、豆类和奶制品多于红肉。膳食纤维和多酚都是地中海饮食的支柱，并已被证明可独立降低疾病风险和死亡率。这种饮食特性并不是地中海饮食所特有的，但在一些传统的东方饮食中也有发现，如日本的冲绳饮食，其特点是终生能量限制，肉类摄入量低，素食高和鱼类消费量高。观察到坚持冲绳饮食对全因死亡率和老年疾病有保护作用。从分子和生物化学的角度来看，这是合乎逻辑的，因为这些不同的饮食有共同的特点，现在已知可以调节体重和代谢疾病的风险，如终生低能量摄入和高摄入膳食纤维、多酚和其他植物生物活性物质。

当试图找到水果和蔬菜高摄入量的健康饮食方式与肠道菌群调节系统健康之间的联系时，我们需要考虑整个蔬菜食品是由生物活性化合物组成的复杂混合物，如膳食纤维、植物甾醇和多酚，以及维生素和矿物质，使每个人和每个人的肠道微生物群对每种食物的反应具有高度特异性。植物源性食物对肠道微生物群的影响是多重的，相互交织的。有益作用可能由不止一种植物生物活性化合物介导，甚至可能协同作用，并由微生物聚生体介导，而不是由单个物种和菌株介导。流行病学和干预研究成功地证明了水果和蔬菜高摄入量，有益的肠道微生物群和健康之间的联系。

DeFilippo 等表明，布基纳法索儿童食用传统的高纤维、高蔬菜豆类块茎和低蛋白、低脂饮食，肠道微生物群的双歧杆菌（Bifidobacterium）和普雷沃氏菌属（Prevotella spp）明显较高，潜在致病性肠杆菌科细菌，如克雷伯菌属（Klebsiella）、沙门菌属（Salmonella）、志贺菌属（Shigella）和大肠埃希菌属（Escherichia coli）的患病率明显低于意大利儿童食用高脂肪高糖饮食。有趣的是，布基纳法索的个体也被纤维素降解菌 Xylanibacter 定殖，因此饮食的作用有利于具有特定代谢优势功能的细菌定殖人类胃肠道。在进一步的研究中，高水平的普雷沃氏菌属可用于区分长期低脂肪高碳水化合物饮食的个体和高脂肪高蛋白低纤维饮食个体的主要微生物特征之一。

在另一项比较南美洲和美国的地理和文化的研究中，研究者观察到肠道微生物群组成的差异。研究表明，这些差异可以用人们的饮食习惯来解释。特别是碳水化合物为基础的传统食物的高摄入量被认为是造成美洲印第安人和马拉维人与美国人在微生物区系方面区别的原因，与美国人相比，美洲印第安人和马拉维人含有丰度较高的普雷沃氏菌属，以及的瘤胃球菌属，乳杆菌属和一些放线菌。一项关于不同类型脂肪和碳水化合物对肠道微生物群影响的长期人类饮食干预研究表明，与高脂肪低碳水化合物饮食相比，高碳水化合物低脂饮食增加了粪便双歧杆菌和拟杆菌属的丰度。

综上所述，复合碳水化合物和植物源化合物摄入量低，单糖、脂肪和蛋白质摄入量高的饮食习惯通过促进有害兼性厌氧菌（如肠杆菌科成员）和潜在机会致病菌（如拟杆菌属）的生长来调节肠道微生物群。相反，复合碳水化合物和纤维摄入量高的饮食习惯有利于多糖降解菌和相关细菌的生长，如普雷沃氏菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属、乳杆菌属和一些毛螺菌科。

膳食纤维

许多膳食纤维来源是益生元，因为它们选择性地刺激肠道中一些有益的共生细菌的生长和/或活动。植物代表膳食纤维的最高形式，由于其包含结构复杂的多糖，其中一些是不溶的（即：纤维素，半纤维素，抗性淀粉，木聚糖，木质素）和一些可溶性的（果胶，葡聚糖，树胶，粘液，果聚糖）。植物来源的纤维对人体酶消化有抵抗力，常常是大肠细菌发酵的底物。膳食纤维发酵的结果是以肠道微生物群为主角的一系列事件，包括肠道生物量的增加（特别是由于一些有益细菌种群如双歧杆菌和乳酸杆菌的促进生长），SCFA 的产生，肠道 pH 值的降低，紧密连接和肠上皮完整性的加强，对结肠细胞的抗增殖作用，肠道致癌物的结合，多酚化合物的结合和生物转化。益生元对人类肠道微生物群的影响是增加了属于双歧杆菌属和乳杆菌属的有益菌的水平，但也增加了其他具有碳水化合物降解酶环境的共生菌，如拟杆菌门成员。考虑到肠道微生物组织的复杂性，益生元膳食纤维在多个水平和整个肠道微生物群中发挥作用，而不仅仅是针对单个细菌属，这通常与来自益生元的最终益处相关。交叉喂养的机制涉及许多膳食纤维的益生元发酵，在大多数情况下，一组细菌的起始营养底物是其他细菌种群的代谢终产物。来自不同来源的纤维的多样性驱动了肠道微生物反应的多样性，并因此驱动了微生物代谢输入到人体新陈代谢的多样性。益生元效应概念的推广忽略了不同类的益生元膳食纤维作用的特异性，并低估了膳食多样性对充分利用肠道微生物代谢潜力的重要性。Weitkunat 等最近通过添加益生元菊粉或瓜尔豆胶对高脂喂养小鼠的影响研究了不同益生元的不同作用机制。作者表明，不同的双歧杆菌种群受到两种不同益生元的刺激，菊粉促进动物双歧杆菌，瓜尔豆胶增加假单胞菌。

另外，作者还观察到在两种益生元之间对肥胖相关生物标志物也有不同影响，菊粉而不是瓜尔豆胶在白色脂肪组织中诱导米色标志物 (Pgc1α，Ucp1，Cidea)，从而促进产热，减少肝脂肪变性，降低高脂饮食诱导的体重增加和改善胰岛素敏感性。在同一研究中，当小鼠补充 SCFA 乙酸盐和丙酸盐时，观察到类似的效果，因此提示双歧杆菌的细菌发酵终产物（乙酸盐）介导菊粉的有益作用。

先前在人类膳食补充研究中通过使用不同的膳食纤维来源观察到肠道微生物群组成，微生物代谢反应和系统性后果的结果不同。全谷物食品，定义为含有胚乳、胚芽和麸皮成分的食品，其相对比例与完整的谷粒相同，是由纤维构成，特别是阿拉伯木聚糖、葡聚糖和抗性淀粉，以及生物活性化合物，主要是多酚。在全麦小麦，全谷物燕麦和全谷物玉米的饮食干预后，观察到粪便双歧杆菌和一些乳酸杆菌种类的显著增加。如 Connolly 等所示，饮食中补充燕麦可引起总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的降低，同时伴随益生元效应。除了双歧杆菌和乳酸杆菌外，膳食干预还可以增加其他有益的细菌群，例如C.leptum群内的高丁酸盐生产者。全谷物消耗后粪便细菌组成的很少数量变化伴随着粪便 SCFA 的增加。大麦添加到日粮中被证明能够诱导粪便 SCFA 的显著增加，同时增加梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌和Roseburiaspp。这些观察结果强调了监测肠道细菌糖分解发酵产生的 SCFA 的命运的重要性，因为有时排出的 SCFA 不能提供循环血浆 SCFA 浓度和 SCFA 系统性影响的信息。

此外，当试图了解不同来源的膳食纤维对肠道微生物群代谢健康的影响时，纤维的剂量以及来源是一个重要的考虑因素。Zhang 等研究表明，通过全谷类食物、豆类、益生元低聚糖以及不同类型的水果和蔬菜摄入很高的膳食纤维，以提供每日摄入 50 克纤维的估计剂量，可有效地诱导肠道微生物群组成的深刻变化（包括双歧杆菌属在内的纤维降解物比率的增加），同时伴随着在遗传肥胖儿童饮食干预3个月后，肥胖相关特征的显著改善（体重减轻和改善）。

胆汁酸（BA）

初级（1°）胆汁酸在肝脏中由胆固醇合成，并在食物摄入后释放到小肠中以帮助脂质吸收和胆固醇分解代谢。在肠道内，它们通过解偶联、脱氢和脱羟基作用被微生物群转化为次级（2°）胆汁酸。重要的是，这一过程是由负反馈通过回肠和肝核 FXR 激活 BA 来调节的。最近在动物模型中的研究表明，益生菌胆盐水解酶活性、多酚和益生元纤维如燕麦-葡聚糖可以通过肠肝循环调节肠道菌群和循环胆汁酸的分布（图 2）。Joyce 及其合作者的研究表明，益生菌具有不同的胆盐水解酶，可影响 BAs 的肠肝循环，调节负责糖脂代谢、肠道完整性、炎症和昼夜节律的代谢途径。特别是在无菌实验动物中，单个胆盐水解阳性细菌的定殖可对与昼夜节律、脂质代谢、肠内稳态和免疫功能有关的基因的表达产生深远影响。

Fig. 2.Bile acid (BA) regulation of metabolic health through diet:gut microbiotainteraction. BAR, BA receptor;CA, cholic acid, CDCA, chenodeoxycholic acid; LCA, litocholic acid; DCA,deoxycholic acid; UDCA, ursodeoxycholic acid; CHOL, cholesterol regulationwithin the liver; PXR, pregnane X receptor; LXR, liver X receptor;CAR,Constitutive Androstane receptor; VDR, Vitamin D receptor.

图2. 胆汁酸（BA）通过饮食调节代谢健康：肠道微生物群相互作用。BAR, BA受体；CA，胆酸，CDCA，鹅去氧胆酸；LCA，利托胆酸；DCA，脱氧胆酸；UDCA，熊去氧胆酸；CHOL，肝脏内胆固醇调节；PXR，孕烷x受体；LXR，肝脏X受体；CAR，组成性雄甾烷受体；VDR，维生素D受体。

结论

在过去的十年中，科学界对于肠道微生物群的兴趣大大增加，特别是因为认识到肠道微生物作为人体共生体，在人体多种生理功能中发挥关键作用。肠道微生物群已被确定为一个重要的代谢器官，为我们提供了直接影响人体生物转化饮食成分的重要途径。因此，目前的营养干预研究着眼于研究饮食对人类健康和疾病风险的影响，包括胃肠道微生物成员及其代谢的监测，以及临床参数的测量。尽管高通量微生物分子技术可以产生大量的数据，但挖掘人类肠道中的数千种细菌的作用仍是一个挑战。对极端动物和人类表型或病理状态的研究，通过提供细菌群与某些伴随系统特征之间的关联模式，使这一领域取得了较大的进展。基于检测应对特定饮食挑战的微生物组成和活动变化的干预研究，为肠道微生物群与健康之间的因果关系的研究提供了有益的支持。

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