过敏高风险婴儿的肠道微生物群：益生菌在湿疹发展中的作用和角色

IntestinalMicrobiota in Infants at High-risk for Allergy: Effects of Prebiotics and Rolein Eczema Development

Wopereis et al.Journal of Allergy and Clinical Immunology (2017)

DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.054

Background

Development of the gut microbiotain infancy is important in maturation of the immune system. Deviations incolonization patterns have been associated with allergic manifestations such aseczema, but exact microbiome dysfunctions underlying allergies remain unclear.We studied the gut microbiota of 138 infants at increased risk of allergy,participating in a clinical trial investigating the effectiveness of apartially hydrolyzed protein formula supplemented with nondigestibleoligosaccharides on the prevention of eczema.

Objective

The effects of interventions andbreast-feeding on fecal microbiota were investigated. Additionally, we aimed toidentify microbial patterns associated with the onset of eczema.

Methods

Bacterial taxonomic compositionsin the first 26 weeks of life were analyzed by using 16S rRNA genesequencing. Additionally, fecal pH and microbial metabolite levels weremeasured.

Results

Fecal microbial composition,metabolites, and pH of infants receiving partially hydrolyzed protein formulasupplemented with nondigestible oligosaccharides was closer to that ofbreast-fed infants than that of infants receiving standard cow's milk formula.Infants with eczema by 18 months showed discordant development of bacterialgenera of Enterobacteriaceae and Parabacteroides species in the first 26weeks, as well as decreased acquisition of lactate-utilizing bacteria producingbutyrate, namely Eubacterium and Anaerostipes species,supported by increased lactate and decreased butyrate levels.

Conclusions

We showed that a partiallyhydrolyzed protein infant formula with specific prebiotics modulated the gutmicrobiota closer to that of breast-fed infants. Additionally, we identified apotential link between microbial activity and onset of eczema, which mightreflect a suboptimal implementation of gut microbiota at specific developmentalstages in infants at high risk for allergy.

关键词

湿疹、过敏、肠道微生物、短链脂肪酸、丁酸盐、益生元、婴儿

婴儿期肠道微生物群的发育对免疫系统的成熟起着重要作用。菌群早期定植改变，如使用抗生素或者剖宫产等，与生命后期的过敏的发展相关，但微生物群失调如何导致这些疾病的机制尚不清楚。

湿疹是最典型的过敏表现之一，在世界范围内发病率一直在增加。母乳喂养可以预防过敏，因为母乳含有低聚糖，但不含有配方奶粉中的过敏原和免疫介质。母乳低聚糖能够刺激诱导健康的肠道微生物群。

不同类型的婴儿配方奶粉富含不可消化的寡糖，即益生元。益生元通常可以完整地到达结肠，并有选择性地刺激微生物群中特定有益成员的生长和活性。过去也有研究发现，在添加特定益生元的婴儿配方奶粉的干预试验中，湿疹风险显著降低。

因此，本研究检测了150名有较高过敏风险的婴儿的肠道微生物群，研究了营养干预和母乳喂养对粪便微生物群的影响，确定了与湿疹发病相关的微生物模式，并探索了补充益生元对湿疹预防的有效性。

研究对象： 2006年4月至2011年3月期间，澳大利亚、新加坡、英国和爱尔兰的10个儿童专科中心招募的1047名的婴儿，从中再随机选出150名进行营养干预实验。

实验设计

1、研究对象分为三组：

• 母乳喂养组：出生后18周内完全母乳喂养。在18周龄前停止母乳喂养的婴儿，随机分为以下两组：

• 标准牛奶配方奶粉组 (对照组)：在18周龄前停止母乳喂养，补充标准牛奶配方奶粉，直至26周龄；

• pHF-OS组：在18周龄前停止母乳喂养，补充基于部分水解乳清蛋白的配方奶粉+益生元（短链低聚半乳糖/长链低聚果糖+果胶衍生酸性低聚糖），直至26周龄。

2、从符合以下标准的婴儿中选择粪便样本进行微生物分析：

• 在4周龄前就停止母乳喂养，并随机分组到标准牛奶配方奶粉组或pHF-OS组，或者是一直母乳喂养的婴儿 (n= 942)；

• 阴道分娩出生的婴儿(n = 673)；

• 4和26周是有粪便样本的婴儿 (n= 324)。

随机选取对照组和pHF-OS组中各60名婴儿，30名母乳喂养组中的婴儿（n=150），其中共有12名婴儿在4周和26周时没有粪便标本，其余138名参与者进行粪便样本检测。

研究方法

16S rRNA基因测序、气相色谱法定量测定

研究结果

1. 相比补充标准牛奶配方奶粉的婴儿，补充基于部分水解乳清蛋白的配方奶粉+益生元的婴儿，在粪便微生物组成、代谢物和pH值上表现出了更接近母乳喂养婴儿的情况；

2. 相比补充标准牛奶配方奶粉的婴儿，补充基于部分水解乳清蛋白的配方奶粉+益生元的婴儿，双歧杆菌属（Bifidobacterium）的相对丰度增加，而毛螺菌科（Lachnospiraceae）的一个未分类的属和梭状芽孢杆菌属（Clostridium）的相对丰度减少；

3. 健康婴儿的湿疹发病率会随时间推移下降，而湿疹患儿的情况则相反，甚至更不明显；

4. 出生后18个月的湿疹患儿在早期肠道菌群发育已出现异常，具体表现为：

• i ) 4周龄时出现肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和副拟杆菌属（Parabacteroides）相对丰度降低；

• ii ) 26周龄时,真杆菌属等可利用乳酸产生丁酸的细菌丰都逐渐减少，导致粪便中乳酸水平升高和丁酸盐水平降低。

实验结论

1. 服用含有特定益生元的部分水解配方奶粉可以使婴儿的微生物群更接近母乳喂养。

2. 微生物活性与湿疹存在潜在联系，证实了湿疹高风险婴儿在特定阶段肠道菌群形成不理想。

补充知识点

pHF-OS: 含有特定低聚糖的部分水解配方奶粉 (a partially hydrolyzed formulacontaining specific oligosaccharides)

Graphical abstract

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