复活死亡大脑；性行为改变微生物组；大陆首例试管婴儿产子；世界首例3D打印完整心脏 | 知几文献速递Vol.8

知几文献速递是一个周更栏目，分享一周内与人体微生态相关的前沿新闻

1）个体性行为会影响微生物组和免疫健康，增加HIV感染风险

Gut microbiota from high-risk men who have sex with men drive immune activation in gnotobiotic mice and in vitro HIV infection

PLOS Pathogens（2019）

DOI: 10.1371/journal.ppat.1007611

微生物组在人体免疫系统的塑造和功能上扮演着关键角色。2019年4月，《PLoS Pathogens》上最新研究提示，个体的性行为或会影响其机体微生物组和免疫系统的健康，从而增加其HIV感染的风险。

为了研究性行为对象性别的差异是否会引发机体微生物组的改变，并诱导T细胞激活相关的HIV传播风险和疾病严重程度的增加。研究人员收集了35名健康男性（包括男男性行为和与异性有性行为的个体）的粪便样本，并将粪便样本移植到小鼠机体中。

结果发现，接受了与男性有性接触的个体粪便样本移植的小鼠机体中CD4+ T细胞的激活水平会增加。一般来说，人体中这一指标升高也意味着HIV感染的风险增加。

接受不同粪便移植后小鼠体内的微生物组差异

研究人员认为，这一结果阐明了HIV阴性和阳性MSM个体机体中微生物组与免疫激活之间的直接关联，同时也为阐明肠道微生物组作为HIV传播的风险因素建立了一定的理论基础。

但目前仍不清楚为何与男性有性接触的个体的微生物组会有此差异。研究人员推测，或许存在一种与男男性行为个体有关的特殊微生物组，能够驱动机体肠道的免疫激活并增加个体感染HIV的风险。

2）孕酮可增加孕晚期肠道菌群中双歧杆菌的丰度

Progesterone Increases Bifidobacterium Relative Abundance during Late Pregnancy

Cell Reports(2019)

DOI:10.1016/j.celrep.2019.03.075

2019年3月，《Cell Reports》上一项小型研究25名孕妇妊娠期的菌群变化。结果发现，在孕早期与孕晚期，受妊娠激素黄体酮的影响，肠道菌群会发生明显改变，具体来说，主要是双歧杆菌属等细菌富集、梭菌属等细菌减少。

同时，在小鼠中也存在孕晚期双歧杆菌属相对丰度增加的现象。而如果给未怀孕小鼠补充孕酮，可使双歧杆菌属丰度上升；在体外培养雌性小鼠的粪便菌群，添加孕酮也能观察到双歧杆菌属丰度明显增加。

因此，研究人员认为，在孕晚期补充孕酮或可直接促进双歧杆菌生长。

3）金黄色葡萄球菌会导致糖尿病患者伤口不愈合

Strain- and Species-Level Variation in the Microbiomeof Diabetic Wounds Is Associated with Clinical Outcomes and Therapeutic Efficacy

Cell Host and Microbe（2019）

DOI:10.1016/j.chom.2019.03.006

糖尿病足是糖尿病常见并发症之一。由于糖尿病患者长期处于高血糖水平，往往会引起的足部神经、血管发生病变，导致供血不足或是末梢血管阻塞及神经营养差、正常功能减退，表现为足部的破溃，且常伴有感染。

由于糖尿病足病预后很差，因此比除肺癌、胰腺癌等以外的大多数癌症的病死率和致残率还高。在我国，糖尿病足溃疡的年发病率为8.1%，年复发率为31.6%，年死亡率为14.4%，总截肢率为总截肢率19.03%。

2019年4月，《Cell Host and Microbe》上一则最新研究发现，常见的致病菌金黄色葡萄球菌与糖尿病人的伤口不愈合相关，而另一种伤口常见细菌Alcaligenes faecalis，可以削弱金黄色葡萄球菌的影响，甚至改善愈合伤口。这意味着，监测糖尿病足溃疡的微生物可以提供给医生如何更好地治疗这些伤口的信息。

该研究中，研究人员每两周对46例溃疡患者的样本进行收集，持续了6个月，直到伤口愈合或截肢。并通过高分辨率的DNA测序，确定了具体的物种和亚种以及它们是如何影响患者预后的。

结果发现：某些金黄色葡萄球菌菌株只存在于研究过程中没有愈合的伤口中。并且，这种“不能治愈”的菌株更容易造成组织损伤，使得伤口对抗生素治疗产生抗性。进一步小鼠试验中，也获得了相同结论。同时，研究人员在糖尿病人的伤口中也发现的另一种常见微生物Alcaligenes faecalis则能促进伤口愈合，清除伤口中的厌氧菌也可。

研究人员认为未来或许可以根据这一结果，帮助识别出有不良后果风险的患者，为无法愈合的伤口制定新的治疗策略。

4）肠道菌可减少沙门氏菌感染

Mucispirillum schaedleri Antagonizes Salmonella Virulence to Protect Mice against Colitis

Cell Host & Microbe（2019）

DOI: 10.1016/j.chom.2019.03.004

肠道沙门氏菌是革兰氏阴性菌，目前已发现种类超过1800种。沙门氏菌导致了全球四分之一的腹泻以及肠胃炎都常见消化道疾病。其中，婴儿、幼儿、老年人和免疫系统功能受损人群属于易感染的高危人群。

大部分沙门氏菌病病例病情轻微，但有时也会危及生命。疾病的严重程度取决于宿主因素和沙门氏菌血清型。但随着抗微生物药物耐药性成为全球公共卫生问题，沙门氏菌是某些血清型已经出现耐药，进而对食品链产生了影响。

针对沙门氏菌，世界卫生组织给出的预防建议是“将食物彻底做熟”。而根据2019年4月《Cell Host & Microbe》上的最新研究，肠道菌也能阻止沙门氏菌感染人类。

这是因为，在健康的人类和小鼠中的胃肠道中往往存在多种细菌和其他微生物，这些“内源性成员”会产生抑制物质，用以占据所有可用的生态位，并消耗大部分的糖、蛋白质、氧气；当“好的”细菌先占据了这些位置后，“后来的“坏菌就失去了定植的条件，从而实现对胃肠道的保护，防止细菌感染。

在该研究中，一种只存在于小鼠和人类等温血动物的胃肠道中的Mucispirillum schaedleri细菌就是能够优先在肠道粘膜层定居，帮助抵抗沙门氏菌感染，保护胃肠道的关键细菌之一。

这是因为它们能和沙门氏菌竞争某些必需营养素，如硝酸盐。如果没有足够的硝酸盐，肠溶性血清伤寒沙门氏菌就无法表达其最重要的毒性因子III型分泌系统，不能将有毒蛋白注入肠道上皮细胞引发炎症和肠胃炎，使得它们在肠道内层诱导致病变化的能力显著降低。

最后插播本周的4则与医疗及健康相关的重大消息。

1）Nature重磅：成功复活死亡大脑

Restoration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem

Nature (2019)

DOI: 10.1038/s41586-019-1099-1

过去，我们一致认为：脑死亡，即宣告着生命活动的终结。甚至是短短几分钟或几秒钟的缺氧都可能造成神经元的死亡。

然而，2019年4月《Nature》封面文章便向“死亡”投掷了一枚重磅炸弹：来自耶鲁大学的科学家们在猪大脑在死亡4小时后成功将其复活，并维持了至少6小时。

该研究中，神经科学家Nenad Sestan教授领衔的研究团队特制了一种以血红蛋白为主的无细胞灌注液，并组建了一套可以模拟正常体温（37摄氏度）下血流脉动的体外灌注系统BrainEx。BrainEx能够恢复猪大脑中的微循环，让氧气和养分进入大脑中的微小血管中。而实验中的猪脑则来自食品加工厂，这些大脑原本会在猪死后被丢弃。

BrainEx灌注系统图示

当研究人员通过颈动脉将猪脑与体外灌注系统相连后，在持续6小时的灌注期内，研究人员观察到，32个大脑令人难以置信地恢复了主要动脉、小血管和毛细血管的循环。

而且，当灌流液中增加了一种用于增加人脑血流的药物后，这些猪脑猪脑对药物也“产生了反应”，表现出了血管扩张，使灌流液流速加快。

此外，在灌注系统的支持下，大脑皮层的细胞死亡有所减少，神经元形态和密度得以保持，而且还有部分细胞功能得到恢复。利用电极检测单个神经元的电活动，可以看到神经元甚至表现出自发突触活动。

左图是未经治疗的猪脑，右图经BrainEx灌注的猪脑。绿色表示神经元，红色表示星形胶质细胞，蓝色表示细胞核

不过在目前的实验条件下，没有迹象表明这些大脑恢复了意识（awareness）、感觉（perception）或其他高级脑功能相关的全脑电活动；同时，作者谨慎地指出，神经生理活动的复苏与整体功能的恢复不可相提并论。这也是Sestan的团队未来一段时间内的首要目标：尽量延长并维持大脑在体外代谢和生理功能的时间。

在同期《自然》上刊发的评论认为，“BrainEx研究开辟了以前无法想象的可能性”。但另一方面，这项发现可能对器官捐赠产生实际和伦理上的影响，同时，BrainEx等技术的广泛应用也可能会缩小合格器官捐赠者的数量。

2）中国大陆首例试管婴儿产子

2019年4月16日，《新京报》报道了中国大陆首个试管婴儿郑萌珠于4月15日上午8时34分在北京大学第三医院顺利产下一名男婴，母子平安。据北医三院产科主任赵扬玉介绍，萌珠的孩子出生时体重3850克，体长52公分，“母子状态都比较平顺，萌珠在生产过程中表现非常好，很放松”。

1988年3月，中国大陆第一例试管婴儿郑萌珠诞生，标志着中国辅助生殖技术的临床与基础研究翻开了新的篇章，而此次郑萌珠的顺利生产再一次证实了辅助生殖技术的安全性，也体现了中国辅助生殖技术走在了世界前列。

上图中为中国试管婴儿之母张丽珠院士与中国大陆第一例试管婴儿郑萌珠，下图为郑萌珠诞下的宝宝

3）世界首例3D打印的完整心脏

3D Printing of Personalized Thick and Perfusable Cardiac Patches and Hearts

Advanced Science (2019)

DOI：10.1002/advs.201900344

2019年4月，以色列科学家在《Advanced Science》上宣布，通过3D打印技术打印出了世界首例的完整心脏。

该项目负责人塔尔·德维尔(Tal Dvir)说，“这是世界上第一例成功地设计并打印出的完整心脏，包括了细胞、血管、心室和心室”。而在过去，3D打印出的心脏的结构没有细胞和血管。

首例3D打印心脏和兔子心脏大小类似。打印出来的细胞能够收缩，但没有泵的能力。据研究人员介绍，他们计划在一年内将其应用于动物模型。

以色列科学家表示，他们已经制造出第一个带有人体组织和血管的心脏3D打印，称这是一个“重大医学突破”，尽管他们距离制造出第一个适合移植的心脏还有很长一段路要走

特拉维夫大学的研究人员展示了浸泡在液体中的只有樱桃大小的3D打印心脏

根据世界卫生组织数据，心血管疾病是世界上导致死亡的首要原因；而对于病情最严重的病人来说，器官移植是唯一的选择。但一来捐赠者的数量有限；二来不少人都会出现身体排斥反应。

随着近年来3D打印技术的发展，这些问题都有了新的可能。该项研究中，打印的“墨水”来自于从病人身上提取脂肪组织的活组织切片。而“使用患者自己的组织对于消除植入物引发免疫反应和被排斥的风险非常重要”。

尽管在将其移植并应用到人体之前，也还有很多挑战。例如如何扩大细胞，使其足以再造人类大小的心脏。但该项目的科学家们依旧希望有一天能够制造出适合人类移植的心脏和修复有缺陷心脏。

4）世界卫生组织：2019年一季度全球麻疹病例增加了300%

2019年4月，世界卫生组织发布了2019年全球麻疹病例现状。2019年以来，170个国家向世卫组织报告了112,163例麻疹病例；连续两年增长。全球初步数据显示，与2018年同期相比，2019年前三个月报告的病例增长了300%。

同时，世界卫生组织指出，实际报告的麻疹病例只有十分之一左右，可能意味着2019年疫情严重性和趋势被低估。

麻疹疫情的大规模爆发主要是源于近十年来对麻疹疫苗的错误认知，使得疫苗接种人数骤减。

1997年，英国医生安德鲁·韦克菲尔德（Andrew Wakefield）发布于《柳叶刀》的一篇文章，该文称麻疹、腮腺炎和风疹三联疫苗（MMR）与英国儿童自闭症增加有关。但随后的几项研究已经驳斥了MMR与自闭症之间的因果关系 ，并且《柳叶刀》撤回了这一研究，而韦克菲尔德后来也被取消了医生资格。

尽管如此，在这篇文章仍产生了深远影响。文章发表当年，英国接种MMR疫苗率就直接从1996年的92%降低到2002年的84%；亚洲国家菲律宾的麻疹病例也在近几年内增加了74%，2019年一季度已有315人死于麻疹；上周，纽约市长也宣布布鲁克林部分地区进入公共卫生紧急状态；此前，一个极端正统的犹太社区爆发了麻疹疫情，一些人因为宗教原因拒绝接种疫苗。

目前，全球第一次接种疫苗的覆盖率全面“停滞”在85%，远低于世卫组织推荐的95%。世界卫生组织已将“疫苗犹豫”（anti-vax propaganda）列为2019年十大全球卫生威胁之一。

图片来源：BBC

麻疹是由麻疹病毒引起的急性、全身性、出疹性呼吸道传染病，传染性强（无免疫力者接触病人后90%以上发病），发病严重时可引起死亡（特别是伴有营养不良时，死亡率可达10%），严重危害儿童健康。

麻疹病毒主要通过喷嚏、咳嗽和说话等途径，由飞沫传播。麻疹的潜伏期一般为10-14天，在出疹前4天到出疹后4天均有传染性。早期发病表现为发热、结膜炎、流涕、咳嗽等，红色斑丘状皮疹首先见于面部，而后遍及全身，大约持续4-7天，皮疹消退后有时会有糠麸样脱屑。常见并发症包括中耳炎、喉气管支气管炎、肺炎，罕见的并发症有腹泻、脑炎。

根据世卫组织指南，每个国家的每个人都应接种疫苗，无论该国是否已消除该病毒。一个社区要得到保护，至少95%的儿童必须接种两剂麻疹疫苗。在中国麻疹疫苗属于计划疫苗，第一针在8月龄，第二针在7岁；超过这个年龄范围，仍可以接种以预防麻疹。

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