小儿溃疡性结肠炎患者肠道菌群的组成和时间性变化与病程有关

Compositional and Temporal Changes in the Gut Microbiomeof Pediatric Ulcerative Colitis Patients Are Linked to Disease Course

Schirmer et al. Cell Host & Microbe(2018)

DOI 10.1016/j.chom.2018.09.009

IF17.872

Abstract

Evaluating progression risk and determining optimal therapyfor ulcerative colitis (UC) is challenging as many patients exhibit incompleteresponses to treatment. As part of the PROTECT (Predicting Response toStandardized Colitis Therapy) Study, we evaluated the role of the gutmicrobiome in disease course for 405 pediatric, new-onset, treatment-naive UCpatients. Patients were monitored for 1 year upon treatment initiation, andmicrobial taxonomic composition was analyzed from fecal samples and rectal biopsies.Depletion of core gut microbes and expansion of bacteria typical of the oralcavity were associated with baseline disease severity. Remission and refractorydisease were linked to species-specific temporal changes that may beimplicative of therapy efficacy, and a pronounced increase in microbiome variabilitywas observed prior to colectomy. Finally, microbial associations withdisease-associated serological markers suggest host-microbial interactions inUC. These insights will help improve existing treatments and developtherapeutic approaches guiding optimal medical care.

关键词：肠道微生物；结肠炎；儿童；病程

最近对炎症性肠病（IBD）的分子发病机制的研究表明，易感性基因、异常粘膜免疫反应和环境因素以及肠道细菌及其产物之间存在复杂的相互作用。儿科结肠炎（ulcerative colitis，UC）发病率正在上升，50%以上的患者出现广泛性结肠炎。

IBD肠道的特点是微生物多样性降低，保护性细菌减少，如短链脂肪酸（SCFA）生产菌瘤胃球菌科和腔肠杆菌科减少，这与促炎微生物如肠杆菌科（包括大肠杆菌和梭杆菌科）的扩张相吻合。恶臭瘤胃球菌菌株的繁荣和兼性厌氧菌的增加与更严重的IBD活动性同时发生。作为丁酸短链脂肪酸的主要生产菌，恶臭粪杆菌具有抗炎作用，并且在UC患者中减少。

虽然这些研究涉及肠道健康中的特定细菌和细菌产物，但与健康对照组相比，IBD微生物群波动更大，显示出了对新发病患者进行纵向抽样的必要性。微生物也会影响药物的有效性和治疗效果。此外，UC在病理生理上与其他类型的IBD不同，可能由不同的机制引起。迄今为止，很少有研究专门关注UC微生物群。

本文监测了 405 例接受 5ASA 美沙拉嗪或皮质类固醇 (CS) 后再接受美沙拉嗪治疗的儿童、新发、未经治疗的 UC 患者（平均年龄 12.8±3.3 岁）。这些常规方法难治的患者接受免疫调节剂或抗 TNF生物治疗作为预先指定治疗方案的一部分。我们观察到治疗开始前与疾病严重程度和进展相关的菌群分类变化。对随访样本的分析进一步确定了与治疗相关的微生物丰度变化、与疾病严重程度相关的时间变化以及结肠切除术患者微生物组成的变异性增加。

研究对象：405例新发、未经治疗的儿童结肠炎患者。受试者年龄在4-17岁（平均12.8岁以上），女性占48%（19.5岁）。

入组标准：

• 来源于PROTECT（Predicting Responseto Standardized Colitis Therapy）研究

• 疾病范围超出直肠，直肠炎除外；

• 基线儿童溃疡性结肠炎活动指数 (PUCAI) (Tuer et al.,2007) 评分至少为 10，既往未接受过结肠炎治疗，粪便培养肠道细菌病原体（沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、大肠埃希菌）和艰难梭菌毒素阴性；

• 溃疡性结肠炎的临床、内镜和组织学诊断是根据先前确定的标准进行的；

• 随访患者至少一年至三年，诊断无变化。除了盲肠疾病时可能出现倒灌性回肠炎外，这些患者均无肉芽肿性炎症或小肠疾病；

• 在整个研究过程中，样本被随机分配，但表型并未对研究者设盲。

实验方法：

1. 收集粪便和直肠样本进行微生物组分析。除基线和第52周收集的直肠活检外，在基线（第0周）和3个随访时间点（初始治疗开始后约4、12和52周）收集粪便样本，共收集1212个样本。

2. 全年收集临床数据，包括年龄、性别、种族、治疗、PUCAI(Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index)、粪便浓度、疾病进展（结肠切除术和缓解）、疾病涉入程度和粪便钙保护素。总的来说，分别有138/136/131名患者在第0周接受静脉CS/口服CS/5-氨基水杨酸（5ASA）作为初始治疗。

检测方法：直肠活检，粪便16SrRNA基因V4区测序等。

研究结果：

1. 肠道微生物群的变化与疾病进展有关：随着时间的推移，患者的肠道菌群分类构成发生了很大的变化，强调了检查初治患者以确定相关早期微生物变化的重要性。4 周后，同一患者样本间的平均距离为 0.68（第 12 周：0.69），到第 52 周进一步增加至 0.73，并与不相关样本相当（所有时间点的平均值：0.81）；

2. 血清学标志物与疾病进展有关，并与微生物因子相关：总体而言，检测到 36 例阴性和 16 例阳性微生物与疾病特异性抗体水平变化相关。除 2 个 OTU（毛螺菌科和 V. dispar）外，所有其他 OTUs均与特异性抗体相关，表明在疾病进展的抗体水平，肠道微生物组和免疫系统之间存在潜在的相互作用；

3. 粪便微生物成分与直肠活检轮廓重叠;

4. 在经治疗的患者中，典型的口腔细菌大量消耗和扩张与严重疾病有关；肠内梭状芽孢杆菌消耗和口腔病理因子扩张与疾病进程的关系

5. 未经治疗的初始微生物群与难治性和反应性疾病有关；

6. 与UC严重程度相关的微生物对抗生素有反应；

7. 皮质类固醇显著影响肠道微生物组成；

8. 随着时间的推移，典型的口腔肠道细菌的减少与疾病严重程度的改善有关，并可能有助于缓解。

结论：小儿溃疡性结肠炎患者肠道菌群的组成和时间性变化与病程有关，这些发现将有助于改善现有的治疗方法，并有助于制定更好的治疗方案，以达到最佳医疗护理的效果。

补充知识点：

1. PROTECT研究：预测对标准化结肠炎治疗反应（Predicting Response to Standardized Colitis Therapy）的研究，由428名新发病的儿童UC患者组成，这些患者于2012年7月至2015年4月从美国和加拿大的29个中心招募，为期一年进行监测。患者在基线时（第0周）未接受治疗，并被分配两种常规治疗策略中的一种：（1）5-氨基水杨酸（美沙拉秦）或（2）口服/静脉注射（iv）皮质类固醇（CS），随后是美沙拉秦。治疗策略基于疾病的严重程度和进展。

Figure 3. Microbial Associations with Disease Severity,Colectomy, and Remission.

图3微生物群与疾病严重程度、结肠切除术和病情缓解的关系。

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