盐反应肠道共生调节TH17轴和疾病
Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease
Nature（2017）
DOI: 10.1038/nature24628
Abstract
A Western lifestyle with high salt consumption can lead to hypertension and cardiovascular disease. High salt may additionally drive autoimmunity by inducing T helper 17 (TH17) cells, which can also contribute to hypertension. Induction of TH17 cells depends on gut microbiota; however, the effect of salt on the gut microbiome is unknown. Here we show that high salt intake affects the gut microbiome in mice, particularly by depleting Lactobacillus murinus. Consequently, treatment of mice with L. murinus prevented salt-induced aggravation of actively induced experimental autoimmune encephalomyelitis and salt-sensitive hypertension by modulating TH17 cells. In line with these findings, a moderate high-salt challenge in a pilot study in humans reduced intestinal survival of Lactobacillus spp., increased TH17 cells and increased blood pressure. Our results connect high salt intake to the gut-immune axis and highlight the gut microbiome as a potential therapeutic target to counteract salt-sensitive conditions.
西方高盐的生活方式会导致高血压和心血管疾病。此外，高盐摄入还会通过诱导辅助性T细胞 17 (TH17) 驱动自身免疫，TH17 细胞也可导致高血压。
TH17细胞的诱导依赖于肠道菌群；然而，盐对肠道微生物的影响尚不清楚。在这里，我们发现高盐摄入会影响小鼠肠道微生物群，特别是通过耗竭鼠乳杆菌。因此，鼠乳杆菌治疗可通过调节TH17细胞阻止盐诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎和盐敏感高血压的加重。
与这些发现一致的是，在人体初步研究中，中度高盐激发降低了乳酸杆菌的肠道存活率，增加了 TH17 细胞和血压升高。我们的研究结果将高盐摄入量与肠道免疫轴联系起来，并强调肠道微生物组可作为对抗盐敏感状态的潜在治疗靶点。
研究对象：正常盐喂养（NSD）和高盐喂养（HSD)的FVB/N小鼠。
入组条件：年龄18-50岁，体重指数体重指数18.5-29.9 kg/m2，没有心血管疾病、代谢性疾病(糖尿病)、自身免疫疾病、肝肾疾病、酒精或药物滥用等情况的健康男性。
研究方法：
采用16S rDNA基因测序，分析正常盐喂养(NSD)和高盐喂养（HSD）的FVB/N小鼠的粪便颗粒，确定高盐喂养对小鼠的肠道微生物组成的影响；在体外培养鼠乳杆菌属（L. murinus）、人相关乳酸菌（Lactobacilli ）和非相关对照菌株，并在NaCl浓度升高的条件下进行生长试验；测试口服乳杆菌是否能改善HSD诱导的实验性主动免疫性脑脊髓炎加重、以及降低实验性盐敏性高血压。
参与者被要求在14天内增加盐的摄入量。受试者除日常饮食外，每天服用6g氯化钠缓释片(相当于2.362.36 Na+ g/day)。根据饮食记录，从基线到高盐的第14天，从食物和饮料中摄取的盐量是相似的。在高盐摄入阶段，总食盐摄入量为13.8±2.6 g /天；然后记录盐摄入量增加对受试者肠道细菌的影响。包括：分析高盐摄入前后粪便样品中乳酸菌的丰度、血压变化、高盐摄入前后人血液中的TH17细胞。
检测方法：
16S rDNA基因测序；
色氨酸代谢产物分析；
气相色谱-质谱法；
色氨酸代谢产物的测定；
乳酸菌及其筛选后的肠道菌种耐盐性测定；
人体夜间血压检测；
采用FACSCanto II流式细胞仪和FACSDiva软件进行人体血细胞分析。
研究结论：
在HSD处理的第14天，小鼠体内包括乳酸菌属（Lactobacillus）、示波杆菌属（Oscillibacter）、假黄酮分子体属（Pseudoflavonifractor）、希氏梭菌属（Clostridium）、Johnsonella和Rothia在内的种群均显著下降。
乳酸菌是与高盐摄入相关性最高的菌群。
乳酸菌下降导致实验性自发免疫性脑脊髓炎加重，HSD小鼠体内TH17细胞出现频率比NSD小鼠的明显更高。
在HSD和NSD喂养期间，补充乳酸菌可阻止HSD诱导TH17产生来改善盐敏感性高血压。
高盐摄入会导致健康受试者血压和TH17细胞升高，同时降低受试者肠道中乳酸菌种类的存活率。
外周血淋巴细胞用流式细胞仪分析显示，CD4 + IL-17A + TNF-α+ TH17细胞出现了显著增加。
Figure 2 | L. murinus prevents HSD-induced exacerbation of EAE and reduces the number of TH17 cells.
图2 | 乳酸菌可预防HSD诱导的实验性主动免疫性脑脊髓炎（EAE）加重，并减少TH17细胞数量。a.NSD 喂养(n=9)、HSD喂养 (n=11)、HSD和乳酸菌(n= 6)喂养MOG35-55 EAE小鼠平均疾病评分。b. 免疫后第3天通过流式细胞术分析小肠固有层（siLPL）中CD4 + 17 + ILIFNγ−细胞(n = 4)的情况。c, d.脾脏(c;n = 5)、脊髓(d;NSD, n = 4;HSD n = 6;HSD与乳酸菌, n=5;免疫后第17天)分析如b所示。左侧为代表性地块，右侧为量化地块。数据均值±s.e.m。圆圈代表单个老鼠。* P < 0.05;* * P < 0.01;单向方差分析和事后图基的测试(c),克鲁斯卡尔-沃利斯和邓恩的事后测试(a,b,d)。n表示每组小鼠数。
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