多种益生菌对腹泻型肠易激综合征患者微生物群组成的影响

The effect of a multispecies probiotic on microbiota composition in a clinical trial of patients with diarrhea‐predominant irritable bowel syndrome

Hod et al. Neurogastroenterology & Motility (2018)

DOI 10.1111/nmo.13456

IF 3.842

Abstract

Background: Although probiotics are increasingly used in irritable bowel syndrome (IBS), their mechanism of action has not been elucidated sufficiently. We aimed to evaluate the impact of a multispecies probiotic on enteric microbiota composition in women with diarrhea‐predominant‐IBS (IBS‐D) and to determine whether these effects are associated with changes in IBS symptoms or inflammatory markers.

Methods: In a doubleblind, placebocontrolled study, Rome III IBSD women completed a two week run in period and eligible women were assigned at random to a probiotic capsule (BIO25) or an indistinguishable placebo, twice daily for 8 weeks. IBS symptoms and stool consistency were rated daily by visual analogue scales and the Bristol stool scale. High sensitivity C-reactive protein, fecal calprotectin and microbial composition were tested at baseline and at 4 and 8 weeks. Microbial sequencing of the 16S rRNA was performed and data were analyzed to compare patients who responded to treatment with those who did not.

Key Results: 172 IBSD patients were recruited and 107 eligible patients were allocated to the intervention (n = 54) or placebo (n = 53) group. Compared to placebo, BIO25 did not result in changes in microbial diversity or taxa proportions, except for higher relative proportions of Lactobacillus in the BIO25 group (P = 0.002). Symptomatic responders to BIO25 showed a reduction in the proportion of Bilophila (P = 0.003) posttreatment. Patients with beneficial inflammatory marker changes had higher baseline proportions of Faecalibacterium (P = 0.03), Leuconostoc (P = 0.03), and Odoribacter (P = 0.05) compared to corresponding nonresponders.

Conclusions & Inferences: Identifying patients with a more amenable microbiome at treatment initiation may result in better treatment response.

关键词：腹泻、胃肠道微生物群、肠易激综合征、益生菌

益生菌广泛用于治疗肠易激综合征 (IBS)，并已被证明是有一定效果的，但其作用机制尚未充分阐明。在“概念验证”时代之后，益生菌领域目前正朝着更“个性化”或“量身定制”的治疗方向发展，在这种治疗中，将针对IBS的特定症状进行特定菌株的评估，并将寻找有利于临床反应的生物标记物。

本研究旨在评估多种益生菌对腹泻为主的肠易激综合征（IBS-D）患者的肠道微生物群组成的影响，并确定这些影响是否与肠易激综合征症状或炎症标志物的变化有关。

研究对象：107例罗马III IBS‐D患者。

入组标准：女性，年龄18-70，诊断为罗马III IBS-D；过去24小时内最严重的腹痛”的周平均评分≥3.0（视觉量表：0：完全没有疼痛；10最严重的疼痛）；每周30%以上的天数使用布里斯托尔大便量表评分，至少有一种6或7型大便稠度。

排除标准：患者具有与类似IBS的症状；或者可能存在影响肠道微生物群的情况。

实验方法：

1. 随机双盲、安慰剂对照、平行组临床试验；

2. 患者分为两组：干预组（n=54）和试验组（n=53），分别给予益生菌胶囊（BIO-25）或不可区分的安慰剂，每天两次，持续8周；

3. 视觉模拟量表评估IBS症状；

4. 布里斯托尔大便量表评估大便稠度；

5. 基线和4周和8周时检测高灵敏度C反应蛋白、粪便钙保护蛋白和微生物成分；

6. 16S rRNA测序，比较对治疗有应答和无应答患者的肠道微生物组成。

检测方法：16S rRNA 基因V3-V4区测序。

研究结果：

1. 基线时，BIO-25组和安慰剂组的微生物多样性（α-多样性）没有显著差异；门和属级别的分类比较现实：安慰剂组和BIO-25治疗组没有显著差异，均以厚壁菌门（Firmicutes）为主，分别为79%和80%。

2. 与安慰剂相比，BIO-25不会微生物多样性或分类群比例并未发生显著变化，但BIO25中乳酸菌的相对比例较高（p=0.002）；

3. 与安慰剂相比，8周治疗时，接受BIO-25治疗的患者的乳酸杆菌（Lactobacillus）和乳球菌（Lactococcus）的相对比例明显较高（分别为0.0048和0.0023；p=0.002，FDR=0.05和0.0027和0.0013；p=0.0003，FDR=0.01）。两组在门水平上无显著差异。

4. 与基线相比，BIO-25组治疗第8周时嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）明显增多（分别为0.00036和0.002；p<0.00001，FDR<0.00001）。益生菌中的其他细菌在治疗后没有显著增加。

5. 与无应答者相比，有应答的患者在基线时具有相对较高的粪便杆菌（Faecalibacterium）和瘤胃球菌（Ruminococcus），以及相对较低的嗜胆菌属（Bilophila）。

6. 粪便菌群模式可预测对益生菌治疗的反应。

结论：

粪便菌群的模式可预测患者对益生菌治疗的反应，在治疗开始时识别出更易应答的微生物组未来将有助于治疗效果的提升。

补充知识点： 

BIO-25：一种多品种益生菌组合（BIO-25 LR；Supherb有限公司，Nazareth Ilit，以色列），针对各种消化问题，特别是IBS。Bio-25是一种多品种益生菌组合（Bio-25 LR；Supherb有限公司，Nazareth Ilit，以色列），针对各种消化问题，特别是IBS。每粒胶囊含有250亿种活性细菌，11种不同菌株：鼠李糖乳杆菌（L rhamnosus）LR5 3x109 CFU；酪蛋白乳杆菌（L casei）LC5 2x109 CFU；副酪蛋白乳杆菌（L paracasei）LPC5 1x109 CFU；植物乳杆菌（L plantarum）LP3 1x109 CFU；嗜酸乳杆菌（L acidophilus）LA1 5x109 CFU；双歧杆菌（B bifidum）BF3 4x109 CFU；长双歧杆菌（B longum）BG7 1x109 CFU；短双歧杆菌（B breve）BR3 2x109 CFU；婴儿乳杆菌（B infantis）BT1 1x109 CFU；嗜热杆菌（S thermophilus）ST3 2x109 CFU；保加利亚乳杆菌（L bulgaricus）S lg1；和Lc.lactis SL6 3x109 CFU。其中一些菌株以前被发现对IBS有益。

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