益生菌和婴幼儿抗生素相关性腹泻的预防——临床证据概要

Probiotics and the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Infants and Children

Bradley C et al. JAMA （2016）

DOI 10.1001/jama.2016.11838 

IF 44.404

CLINICAL QUESTION In children prescribed an antibiotic, is the co-administration of a probiotic associated with lower rates of antibiotic-associated diarrhea without an increase in clinically important adverse events?

BOTTOM LINE Moderate-quality evidence suggests that probiotics are associated with lower rates of antibiotic-associated diarrhea in children (aged 1 month to 18 years) without an increase in adverse events.

临床问题：在儿童处方抗生素中，联合使用益生菌是否会降低抗生素相关性腹泻的发生率，而不会增加临床上重要的不良事件？

基本结论：中等质量的证据表明，益生菌与儿童（1个月至18岁）的抗生素相关性腹泻发生率较低有关，而没有增加不良事件。

关键词

儿科；抗生素相关的腹泻；益生菌；鼠李糖乳杆菌；布氏酵母菌

引言

抗生素是儿童最常用的处方药。抗生素可能导致一系列的不良事件，包括抗生素相关的腹泻。据估计，门诊患儿抗生素相关性腹泻的发生率为11%，住院患儿为21%。益生菌是一种非致病性的微生物制剂，有两种途径来预防抗生素相关的腹泻：1）使被破坏的微生物群恢复正常；2）在使用抗生素后竞争性的抑制病原体。这篇研究总结了近期关于益生菌预防抗生素相关性腹泻的随机试验。

证据概况

• 随机临床试验次数：23次

• 研究年限：1989-2012年，1990-2015年出版。

• 上次搜索日期：2015年11月2日

• 患者人数：3938

• 男孩：53%；女孩：47%

• 种族/种族：未报告

• 年龄，平均（范围）：5.6岁（1个月至18岁）

• 临床设置：住院、门诊和混合（住院和门诊）

• 国家：澳大利亚、巴西、保加利亚、中国、捷克共和国、英国、芬兰、法国、伊朗、意大利、菲律宾、波兰、泰国、土耳其、美国

• 比较：接受抗生素治疗的儿童随机分为单菌种或多菌种益生菌组（通常为预先确定的一段时间[例如，5-12天]）和对照组（安慰剂，无治疗，主动治疗），随访1-12周。益生菌属包括芽孢杆菌(Bacillus)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、梭菌(Clostridium)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、乳球菌(Lactococcus)、明串珠菌(Leuconostoc)、酵母菌(Saccharomyces)、链球菌(Streptococcus)。

• 主要结局指标：腹泻发生率和不良事件的数量和类型。

• 次要指标：平均腹泻持续时间和平均排便频率。

研究结果

1. 与对照组(364/1906 [19%]) 相比，益生菌可降低抗生素相关性腹泻的发生率(163/1992 [8%])。

2. 益生菌与抗生素相关腹泻的发生率 (174/773 [9%]) 低于安慰剂组 (201/802 [20%])。

3. 亚组实验结果一致，变量为不同的益生菌种类（包括单株益生菌和多株益生菌）、不同的益生菌剂量、不同的儿童诊断类型（包括上呼吸道感染、幽门螺杆菌感染或混合感染)、偏倚风险高低的研究、住院患者和非住院患者、是否有行业赞助的实验。

4. 5个实验(n=897)，益生菌组腹泻持续时间(3.5天)低于对照组 (4.1天)；其中4个实验 (n=425)，益生菌与平均大便频率的差异无关(2.1 vs 2.4每天大）。23项试验中的16项(n=2455)报告了不良事件。干预组不良事件发生率为3.1% (39 / 1241)，对照组为3.5% (42 / 1214)。

5. 在23项比较益生菌与抗生素相关腹泻预防对照的研究中，益生菌与较低的腹泻率相关，与较高的不良事件发生率无关。没有试验报告由益生菌引起的严重不良事件。

局限性

这些试验规模为小到中等。 此外，大多数研究评估了益生菌鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）(4个试验，n=711)和布氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）(4次试验，n=1611)。 目前尚不清楚这些益生菌研究结果是否适用于其他益生菌。 这些发现是基于汇总数据的meta分析； 因此，我们不可能探索与抗生素相关性腹泻有关的患者和干预水平的变量。 例如，对抗生素相关性腹泻风险进行随访的最大前瞻性群组(n=650)表明，2岁以下的儿童和暴露于阿莫西林/克拉维酸的儿童患抗生素相关性腹泻的风险最高(分别为18% 和23%)。为了在mata分析中探讨这一问题，所有纳入的试验都需要考虑单个患者水平的数据。

研究结果与现行指南比较

本研究结果与欧洲儿科胃肠学、肝病学和营养学协会（European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition）的建议是一致的，这是唯一一份基于系统研究发布的针对抗生素相关性腹泻的指南，指南建议在接受其他抗生素治疗的健康儿童中，每天补充50-400亿CFU鼠李糖乳杆菌（L rhamnosus）或布氏酵母菌（Sboulardii）是合理的。

未来研究方向

在北美还没有专门针对住院儿童静脉注射抗生素的试验。 因此，在益生菌被考虑用于医院常规临床应用之前，有必要进行大规模的多中心随机临床试验，探讨益生菌在住院儿童中的潜在益处。

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