Nature Medicine：妊娠24周微生物组可预测早产，人类微生物组计划阶段成果第2篇
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2019年5月29日，人类微生物组项目(HMP2)的第二阶段结束。
本文为HMP2阶段性成果的第二篇，《The vaginal microbiome and preterm birth（阴道微生物和早产）》，包含了来自1527名怀孕妇女和他们的新生儿的206437份样本，是迄今为止对阴道微生物组进行的规模最大、最全面的研究之一。
该研究确定了随着时间变化，与足月妊娠相关的阴道菌群会如何变化，而根据孕期阴道菌群这一变化，可以进行早产风险的评估。
包括：
阴道微生物群与早产的风险有关；
阴道微生物群相关的早产风险有明显的人群特异性，更容易出现在有非洲血统的女性中；
根据妊娠24周或更早时微生物组数据可以预测早产。
今天文章开始前，我们先来看一组数据：
1500万：每年全球有1500万例早产（完成37周妊娠之前）婴儿，即每10名婴儿中就有1名是早产儿；目前，中国每年至少有200万早产儿出生。
5岁以下：早产并发症是五岁以下儿童的主要死亡原因，2015年导致了约100万例死亡；而存活下来的早产儿可能面临终生身体、神经或学习障碍，往往给家庭和社会造成巨大代价。
四分之三：如保暖、母乳喂养支持及针对感染和呼吸困难的基本护理等措施可以挽救四分之三的死亡早产儿。
因此，如果能够早早评估早产风险，并加以干预，每年可以挽救数千万生命。
然而，尽管近几十年来婴儿死亡率有所下降，但早产(PTB)的发病率并没有下降，预测早产个体风险的进展也停滞不前。
研究证实，在怀孕期间，母体免疫系统维持着促炎和抗炎效应的微妙平衡，早产的诱因包括：母胎耐受性的破坏、血管紊乱、压力、宫颈功能不全、胎膜早破和羊膜内感染。
微生物进入子宫也被认为是早产的重要诱因，其方式包括：破坏母体免疫平衡、导致自发性早产和/或通过释放微生物产物(例如胶原酶、蛋白酶或毒素)，来会破坏胎膜的完整性，导致胎膜过早破裂。
微生物从下生殖道上升到胎盘、胎膜和宫腔，以及牙周病原体从口腔的血源性传播，也被用来解释多达40-50%的与微生物相关的早产病因。
2019年5月，《Nature Medicine》发表了题为《The vaginal microbiome and preterm birth（阴道微生物和早产）》的研究，作为人类微生物组项目(HMP2)的第二阶段的一部分，也是迄今为止对阴道微生物组进行的规模最大、最全面的研究之一。
该项目纵向跟踪了1527名怀孕妇女，收集了来自孕妇和新生儿的共206437份样本（样本来自母亲阴道、颊部、直肠、皮肤和鼻腔拭子、血液、尿液和粪便，以及婴儿脐带血、胎粪和第一大便、颊部、皮肤和直肠拭子）。
通过确定与足月妊娠相关的阴道菌群的时间变化，该研究发现：
阴道微生物群与早产的风险有关；
阴道微生物群相关的早产风险有明显的人群特异性，更容易出现在有非洲血统的女性中；
根据妊娠24周或更早时微生物组数据可以预测早产。
人体微生物组计划妊娠微生物多组学研究(MOMS-PI)的样本来源
阴道微生物群与宿主妊娠和早产的关系
通常，开始妊娠时阴道微生物群多样性更高的女性，在妊娠中期会发展成以乳酸菌为主的微生物群聚集，包括L. crispatus、L. iners、L. gasseri和L. jensenii。
这一点，也与临床中“健康女性生殖道的标志是以均质乳酸菌为主的微生物群“这一常规认识不谋而合。
而对于有早产风险的妇女来说，虽然总体多样性有所增加，但却不是由乳酸菌主导的阴道微生物群，共有12个菌群丰度与足月分娩组(Term birth)存在差异，包括卷曲乳杆菌(L. crispatus)的明显减少，以及Sneathia amnii、普雷沃菌属相关的(Prevotella-related)演化支、毛螺菌科(Lachnospiraceae)中的BVAB1、Saccharibacteria中的TM7-H1的上升。
其中，TM7-H1是第一次发现与早产B存在关联。
与早产相关的阴道菌群
进一步研究发现，TM7-H1和BVAB1可以通过影响短链脂肪酸的产生，进而影响机体的促炎症状态，最终导致疾病发生。即，与早产相关的菌群与阴道促炎细胞因子(包括IL-1β、il - 6、MIP-1β和eotaxin-1)呈正相关。而早前研究已经证实，在怀孕早期和中期的携带BVAB1和Sneathia与自发性早产有关。
值得注意的是，上述变化在有非洲血统的女性中最为明显，大多数在妊娠不到37周时发生自发性早产的妇女都有非洲血统。
此外，该研究也提到，这些分类群也与维生素D的低水平有关，表明阴道微生物群可能介导了早产风险和维生素D缺乏之间的联系。
GAMM模型中阴道微生物的纵向变化，该模型包括体重指数、阴道pH值、妊娠结局(PTB、TB)、胎龄平滑度以及随机受试者阴道微生物相对丰度的影响
根据这一研究结果，研究人员开发了一个模型(GAMM)，该模型可以利用妊娠24周或更早时收集的样本中的16S rRNA数据来识别PTB最具鉴别性的分类群。
简单的说，就是通过妊娠24周微生物组来预测早产风险。
具体指标包括：
S. amnii、BVAB1、 Prevotella cluster 2和TM7-H1四个菌群丰度：它们与早产发生、阴道畸形相关的菌群呈正相关。
L. iners和G. vaginalis：它们已被确定在低风险人群中为与早产相关的阴道微生物特征。
阴道IP-10/CXCL10水平与早产中的BVAB1呈负相关，L. crispatus与足月生产呈负相关，L. iners与足月生产呈正相关。
虽然这是迄今为止发表的规模最大、最全面的多组研究之一，揭示了阴道微生物群状态与PTB的风险有关，以及在不同人群中PTB的微生物标记物是如何变化的。
但将这些发现转化为临床干预，还将面临更大地挑战。未来，如果能够开发特定人群的风险评估算法，综合阴道菌群基因图谱、遗传和产前(胎儿)基因筛查特征、生物标志物如细胞因子和代谢物以及经典风险标记的关键临床特征，包括产妇年龄、体重指数、怀孕史(包括 PTB 病史)、子宫颈长度、压力和其他环境暴露等，那么实现妊娠早期 PTB 风险的预测的临床应用也将成为可能。
参考资料
[1]Jennifer M. Fettweis et al. The vaginal microbiome and preterm birth, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0450-2
[2]世界卫生组织.何为早产儿？
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